[发明专利]一种3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法

权利要求书

1.一种式I所示化合物3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，

包括步骤：

(1)于溶剂A中，式II化合物和镁粉经格氏反应制备格氏试剂，将所得格氏试剂滴加至环氧卤丙烷中，反应制备式III化合物；

所述镁粉与式II化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；所述格氏反应温度为25-55℃；所述格氏试剂和环氧卤丙烷的反应温度为0～40℃；

(2)由式III化合物制备3-羟基-6-氧代己酸酯(I)，采用以下途径A或途径B：

途径A：

步骤A1：在催化剂作用下，于醇溶剂中使式III化合物和一氧化碳反应，得到式IV化合物；所述催化剂为钯碳、氯化钯、氢氧化钯、三(三苯基膦)氯化铑、格拉布催化剂、铱/氧化铝、(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱(I)六氟磷酸盐或八羰基二钴；所述催化剂用量占式III化合物质量的1.0-20.0％；所述催化反应温度为30-50℃；

步骤A2：于酸性溶液中，使式IV化合物经脱缩醛保护基得到式I化合物；所述脱缩醛保护反应温度为10-80℃；

或者，

途径B：

步骤B1：于溶剂B中，使式III化合物与氰化物反应得到环氧开环的中间体，继续与羟基保护试剂反应得到式V化合物；所述式III化合物与氰化物反应的温度为10℃～60℃；所述羟基保护基与式III化合物的摩尔比为1-2:1；所述羟基保护反应温度为0℃-120℃；所述羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、二甲基叔丁基碘硅烷、甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、苄氯或苄溴；

步骤B2：于碱溶液中，使式V化合物经氰基水解为羧酸盐，再于酸性溶液中脱缩醛保护基得到式VI化合物；所述碱溶液与式V化合物的质量比为2-20:1；所述水解反应的温度为20℃-100℃，反应时间为1-8小时；所述脱缩醛保护基反应的温度为10℃-50℃；

步骤B3：于溶剂C中，使式VI化合物通过酯化、脱保护反应，得到式I化合物；所述酯化试剂为硫酸酯；所述酯化试剂与式VI化合物的摩尔比为1-5:1；所述酯化反应温度为0℃-100℃；

其中，n＝1或2；

当n为1或2时，R₁、R₂分别各自独立地为-CH₂-、-RCH-，

R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；

PG代表三甲基硅基(TMS)、二甲基叔丁基硅基(TBDMS)、苄基(Bn)、甲磺酰基(Ms)、对甲基苯磺酰基(Ts)。

2.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-10):1。

3.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，镁粉与式II化合物的摩尔比为(1.02-1.3):1。

4.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述格氏反应温度为30-40℃。

5.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述环氧卤丙烷中的卤素为氯或溴。

6.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述环氧卤丙烷选自(R,S)-环氧氯丙烷、S-环氧氯丙烷、R-环氧氯丙烷、(R,S)-环氧溴丙烷、S-环氧溴丙烷或R-环氧溴丙烷。

7.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述环氧卤丙烷与式II化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。

8.根据权利要求1所述的3-羟基-6-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述格氏试剂和环氧卤丙烷的反应温度为5～20℃。