[发明专利]一种治疗白血病药物用中间体的制备方法

说明书

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种治疗白血病药物用中间体的制备方法。本发明将N‑[3‑(三乙氧硅烷基)丙基]‑4,5‑双氢咪唑负载到氧化硅上，然后与1,4‑丁磺酸内酯、三氟乙酸反应生成硅胶负载的酸性离子液体；作为酸性催化剂催化4‑氯‑6‑甲氧基7‑氟‑喹啉‑3‑甲腈和2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯胺反应生成治疗白血病药物用中间体4‑(2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯氨)‑7‑氟‑6‑甲氧基喹啉‑3‑腈，收率高达90.2%，且工艺绿色环保；硅胶负载的酸性离子液体可通过简单过滤从反应体系中去除，且能够催化多种底物发生芳香族亲核取代反应。

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种治疗白血病药物用中间体的制备方法。

背景技术

伯舒替尼(bosutinib)是由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研发的于2010年9月经欧盟批准作为“孤儿药”用于治疗慢性髓性白血病(CML)。2012年9月4日，该药经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Bosulif。2013年3月27日欧洲食品药品监督管理局(EMA)批注上市，2014年09月26日日本PMDA批注上市。

伯舒替尼骨架结构为芳醚，由喹啉胺环和哌嗪环两个结构片段组成，逆合成分析如Scheme 1所示：

4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈由2,4-二氯-5-甲氧基苯胺与4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈缩合而成，反应方程式如Scheme 2所示：

J.Med.Chem.2004,47,1599-1601和WO 2005/047259 A1中以4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈和2,4-二氯-5-甲氧基苯胺为原料，以乙二醇单乙醚为溶剂，以吡啶盐酸盐作为添加剂在120℃下反应3h，但后处理收率仅为69％，生产成本较高。

Chem.Eur.J.2014,20,2311–2317中采用三氟乙酸/三氟乙醇作为催化剂，催化芳香族亲核取代反应，但是需要2倍量的三氟乙酸，且不同芳胺底物收率差别很大，无法采用该方法催化4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈和2,4-二氯-5-甲氧基苯胺制备伯舒替尼中间体。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中收率低、生产成本高的缺陷，提供一种治疗白血病药物用中间体的制备方法，本发明采用硅胶负载的酸性离子液体作为酸性催化剂催化4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈和2,4-二氯-5-甲氧基苯胺反应生成治疗白血病药物用中间体4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈，收率高达90.2％，且工艺绿色环保；硅胶负载的酸性离子液体可通过简单过滤从反应体系中去除，且能够回收套用。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种治疗白血病药物用中间体的制备方法，在溶剂和硅胶负载的酸性离子液体存在下，4-氯-6-甲氧基7-氟-喹啉-3-甲腈和2,4-二氯-5-甲氧基苯胺反应生成4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯氨)-7-氟-6-甲氧基喹啉-3-腈；反应方程式如Scheme 2所示：

所述硅胶负载的酸性离子液体的制备方法，包括如下步骤：

1)将5.0g纳米二氧化硅分散在100ml氯仿中搅拌均匀，然后加入2.74gN-[3-(三乙氧硅烷基)丙基]-4,5-双氢咪唑回流反应12h以上，降温至室温、过滤，依次采用氨水、丙酮进行淋洗，干燥得双氢咪唑修饰的硅胶；利用硅胶表面的硅羟基与N-[3-(三乙氧硅烷基)丙基]-4,5-双氢咪唑中的硅氧烷进行反应将双氢咪唑通过硅氧键连接起来形成双氢咪唑；