[发明专利]羟基吡唑类化合物的制备方法及装置

说明书

本发明提供了羟基吡唑类化合物的制备方法及装置。该制备方法包括：将烷氧基丙烯酸酯作为原料A，将作为原料B，将原料A和原料B连续通入连续化反应装置中进行连续化反应，并将反应得到的粗产物连续排出连续化反应装置；其中，R为H、烷基、不饱和脂肪烃基、芳香基、含有杂原子的烷基、含杂原子的不饱和脂肪烃基或含杂原子的芳香基；分离提纯粗产物，得到羟基吡唑类化合物。采用烷氧基丙烯酸酯和反应制备羟基吡唑类化合物，路线较短，反应效率较高，且成本较低。同时，本发明采用连续化反应方式合成羟基吡唑类化合物，能够有效改善批次反应过程中的散热问题，且连续化反应有利于进一步提高反应效率。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种羟基吡唑类化合物的制备方法及装置。

背景技术

羟基吡唑类化合物，尤其是其中的1-取代的5-或3-羟基吡唑广泛应用于制备药物或植物除草剂。迄今为止，制备1-取代的5-或3-羟基吡唑的方法通常有以下几种：

方法一：将2-甲基-1-(对甲苯磺酰基)-3-吡唑烷酮或2-甲基-1-1-乙酰基-吡唑烷酮[sic]水解(J.Prakt.Chem.313(1971)，115-128和J.Prakt.Chem.313(1971)，1118-1124)。该方法包含了许多步骤，并且复杂。且保护基团的引入和除去是困难的，意味着需要许多额外的步骤并且降低产率。

方法二：5-羟基-1-烷基吡唑-4-羧酸烷基酯是通过一种烷氧基亚甲基马来酸二烷基酯与烷基肼环化合成，随后向这种反应产物中加入一无机酸的水溶液，水解，同时完成脱羧基化反应(见JP61257974，JP60051175，JP58174369，JP58140073和JP58140074，及US4643757)。该方法同样包含许多步骤，且除了1-烷基-5-羟基吡唑外，还在反应同时生成目标化合物的区域异构体，必须采用复杂的方法才可将其与目标产物分离。而且，合成中伴随着较低的C产率，因为C4的空间位阻，而使在反应结束时碳原子不得不重新断裂。

方法三：丙酸乙酯与甲基肼反应得到5-羟基-1-甲基吡唑(Annalen 686(1965)，134-144)。该方法只描述了1-甲基-5-羟基吡唑的制备，不可避免的使用大大过量于化学计量的甲基肼，因此使得该方法是不经济的。另外，反应中同时生成的异构体3-羟基-1-甲基吡唑，不得不在纯化过程中通过复杂的方法从1-甲基-5-羟基吡唑中分离出去。而且，由于丙烯酸酯较贵，因此这种方法是不经济的。

方法四：通过肼与丙烯酸酯加成形成的3-肼丙酸酯与醛反应得到相应的腙，随后将腙环化(见JP06166666，JP61229852和JP61268659，及EP240001)。该方法同样也包含许多步骤，流程复杂。且最后一步收率很低，也会产生大量的副产物。

方法五：将5-羟基-1-甲基吡唑-3-羧酸热裂解(Chem.Ber.109(1976)，261)。该法采用的热裂解需要高温，并且收率很低，仅为6％

方法六：将3-烷氧基丙烯酸酯与甲基肼及乙基肼反应相应的得到1-甲基-5-羟基吡唑和1-乙基-5-羟基吡唑(见JPl89271/86，EP-A-837 058)。该方法只能合成1-甲基-5-羟基吡唑，且采用了批次合成工艺，克级的反应就有难以控制的放热现象，反应不适于工业放大。

方法七：通过氧化制备3-或5-取代的羟基吡唑(见WO9703969、WO9827062、CN105061322B)。该合成路线需使用各种强弱不同的氧化剂，收率不稳定，后处理复杂，三废多。另外，氧化剂的使用提高了生产放大的风险。

除此之外，传统的合成方法均是采用了批次间歇式反应方法，放热现象严重，不适合工业方法。

基于以上原因，这些合成路线都无法满足经济的、高效的、安全的制备1-取代5-和3-羟基吡唑的要求。

发明内容