[发明专利]一类含二芳基咪唑类化合物及其制备方法和医药用途

说明书

本发明公开了如式(Ⅰ)所示的二芳基咪唑类化合物。本发明还公开了所述的二芳基咪唑类化合物在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中的应用。发明人以丁酰胆碱酯酶和IDO1抑制活性的筛选为载体来评价二芳基咪唑类化合物治疗阿尔茨海默症活性的，发现具有良好的体外活性，可作为进一步开发为通过抑制胆碱酯酶活性来发挥抗阿尔茨海默症作用的前体物质。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及二芳基咪唑类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备治疗阿尔茨海默症药物中应用。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病。临床表现为记忆和认知功能的退行性丧失。根据阿尔茨海默病协会统计，AD是美国没有办法预防，治愈或延缓进展的十大死亡原因之一。截至2016，全世界大约有4700万痴呆患者，到2050年这一数字将超过1.31亿。这些数字也许仍低于实际病患人数，因为这不包括那些处于疾病最早期临床阶段的患者数。AD患者需要长时间的护理，2015年美国有关AD和其他痴呆的治疗费用达到818亿美元，预计2018年将成为治疗费用万亿美元的疾病。

中国是世界上老年人口总体增长趋势最高的国家，预计将从2015年2亿左右增加到2050年的4.9亿(联合国2016)。老龄化趋势加重，中国在治疗AD方面面临着严峻考验，这不仅是医疗事业的挑战，也是经济发展中所需要解决的问题。据“2015年世界阿尔茨海默病报告”估计，中国有950万人患有痴呆症，占世界上痴呆症总人数的20％，到2030年，中国AD患者预计将增加到1600多万。AD的治疗费用远超过糖尿病、中风等疾病。当前中国关于AD的医疗水平还处在初级阶段，诊断、预防、治疗的发展迫在眉睫。AD病程之久对患者，患者家庭以及整个社会都会造成巨大的情感及经济负担。因此，寻找对AD治疗有效的药物及治疗策略已成为整个世界医药领域内亟待解决的关键性难题。

AD发病因素极为复杂，涉及到多个方面。当前科学家们对AD确切病因尚未定论。它主要的病理特征包括以下的几个方面:1)β-淀粉样肽段：细胞外的自聚形成的具有细胞毒性的Aβ低聚物和原纤维；2)Tau蛋白过度的磷酸化在细胞内聚集形成神经纤维缠结(NFT)；3)胆碱能神经的损伤而导致的胆碱能传导障碍；4)神经突触的缺失；5)神经炎症和细胞内金属离子浓度过高；6)氧化应激和线粒体功能的紊乱等发病因素。而对于AD的病理特征科学家们已经提出了很多种治疗策略。

尽管已经提出多种治疗AD的潜在策略，但是均处于基础研究阶段。目前临床上有效的药物仍以胆碱酯酶抑制剂为主。胆碱能系统主要由乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)组成，水解在胆碱能神经传递中起重要作用的神经递质乙酰胆碱(Ach)。随着AD病程的进展，大脑中AChE的含量逐渐减少，而BuChE保持不变甚至增加到正常水平的165％。在AD高级阶段，BuChE代替AChE负责大脑中乙酰胆碱的水解。BuChE是与AChE密切相关的一种酶，通过水解乙酰胆碱进行胆碱能神经递质的调节。尽管BuChE被认为在调节大脑ACh水平中的起着次要作用，但据报道其与药物代谢和解毒有关。一些证据也表明，BuChE的活性提高在老年斑形成的早期阶段Aβ聚集中起着重要作用。BuChE的潜在重要性已由AChE敲除小鼠证实模型，其中BuChE代偿AChE的缺乏，维持AChE失效动物中的正常胆碱能途径。目前，AChE抑制剂广泛应用于恢复ACh水平，但是患者服用“经典”AChE抑制剂可能会产生恶心等副作用和呕吐，这些伴随不良的结果主要是由于抑制外周AChE。选择性BuChE抑制剂可以规避经典胆碱能毒性。这表明，抑制BuChE相比选择性AChE的作用可能更有效，尤其是针对中晚期AD。