[发明专利]一种共载小分子药物与大分子药物的组合体系

说明书

本发明属于药物制剂，药物递送等领域，特别涉及小分子与大分子共递送体系的设计和应用。本发明设计的组合体系，可以同时递送一种小分子药物，例如紫杉醇，东凌草甲素等，和一种大分子药物，例如蛋白质，抗体等，可以在保证载体高安全性低毒性，同时通过两种作用机制进入体内发挥作用，诸多实例证明该体系在体外具有较高的细胞毒性，优良的体内抗肿瘤增殖效果。

技术领域

本发明设计药物制剂，药物递送领域，特别涉及一种注射用小分子前药与大分子药物共同递送的设计和应用。

背景技术

近年来，随着缓控释制剂技术，固体分散技术，纳米技术等制剂技术的发展，的确解决了一部分难溶性药物的成药性的问题，但是，仍然有极大的一部分难溶性药物由于溶解性差，生物利用度低而极大的限制了其在临床上的应用，因此，将小分子的难溶性药物与透明质酸，双亲性蛋白质等高分子合成制成难溶性药物的前药，不仅可以提高难溶性药物的溶解度，还能通过修饰主动靶头，使其主动靶向到肿瘤部位或者相应的受体部位发挥药效，经过形成前药也更加易于与脂质体等纳米制剂进行自组装，从而实现药物的共同递送。

脂质体具备同细胞膜相似的磷脂双分子层结构，具备纳米制剂的典型特点，将活性药物载入脂质体内，可以利用脂质体的被动靶向作用使活性药物蓄积到肿瘤部位，此外，大分子蛋白药物的递送由于易被水解至今仍然没有被完美的解决，常用的大分子药物的递送方法多为直接静脉或者皮下注射，本发明采用脂质体制备技术，利用薄膜分散法或者逆相蒸发法将大分子药物如anti-CTLA-4，CXCL10等载入脂质体的内核，再与小分子蛋白前药自组装形成特殊的纳米组合体系，可以同时递送小分子前药和大分子药物，制成具备主动与被动双重靶向作用，从而蓄积到病灶部位通过两种不同的作用机理发挥药效。

发明内容

本发明一方面将小分子药物与PLGA等高分子或者蛋白制备形成水溶性前药，亦可在高分子材料或者蛋白的表面修饰主动靶头，另一方面将大分子蛋白或者抗体包裹进入脂质体内核，通过涡旋或者搅拌的方法，使两个组分自组装形成具备主动与被动双重靶向的纳米体系。

本发明具体技术方案

为了实现小分子前药与大分子药物的共同递送，本发明的具体实施技术方案如下：

1)通过薄膜分散法或者逆相蒸发法，制备包裹大分子药物的脂质体，待用；

2)将小分子前药溶于PBS等水相溶剂中，在涡旋或者搅拌的条件下将小分子前药加入到脂质体溶液中，使溶解完全且混合均匀；

3)将步骤2)制得的小分子前药与大分子脂质体的组合体系静置，得到自组装的纳米体系，粒径小于1000nm。

附图说明

附图1为实施例1所制的复合体系的透射电镜图片；

附图2为实施例1所制的复合体系的血清稳定性粒径变化图片；

附图3为实施例2所制的小分子前药与脂质体组装的复合体系的荧光共振能量转移图片；

附图4为实施例3所制的小分子前药与脂质体组装的复合体系的荧光共振能量转移图片；

附图5，附图6为实施例5所制的小分子前药与脂质体组装的复合体系的细胞毒性随药物浓度变化图片.

具体实施方式

实施例1

处方：

小分子前药 10mg

温度响应型脂质体 30mg

大分子药物anti-CTLA-4 1.0mg

制备方法：