[发明专利]一种杂质A、杂质B的分离方法及有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A含量的方法

说明书

本发明公开了一种杂质A、杂质B的分离方法及有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A含量的方法，属于药物化学中的杂质分离技术领域。本发明具体公开了阿托伐他汀钙缩合物中杂质A，以及从阿托伐他汀钙缩合物中分离杂质A的方法，并进一步研究阿托伐他汀钙缩合物中杂质A是由起始物料ATS‑9粗品中杂质B引入的，并公开了ATS‑9粗品中杂质B的分离方法，为降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A含量，从而进一步降低阿托伐他汀钙二胺杂质含量提供依据。通过本发明分离方法得到的阿托伐他汀钙缩合物中杂质A纯度至少为99.5%，ATS‑9中杂质B纯度至少为99.5%。

技术领域

本发明属于药物化学中的杂质分离技术领域，具体涉及一种杂质A、杂质B的分离方法及有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A含量的方法。

背景技术

(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯是制备阿托伐他汀钙的关键中间体，也称为阿托伐他汀钙缩合物，其结构式如下：

阿托伐他汀钙属于羟甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它主要通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶来降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白的浓度。主要适应症有原发性高胆固醇血症、混合性高血脂症以及家族性高胆固醇血症。

阿托伐他汀钙作为全球畅销的降血脂药物，必须严格控制杂质的含量，进而确保用药安全。其制备过程中产生的杂质、有害物质等均可引起不良反应。阿托伐他汀钙缩合物是合成阿托伐他汀钙的关键中间体，因此有必要对其杂质进行研究，以期望获得更高品质的阿托伐他汀钙。

发明内容

本发明解决的技术问题是分离和确认阿托伐他汀钙缩合物中的杂质，对其命名为杂质A，同时也提供了一种ATS-9粗品中杂质B的分离方法，从而为进一步降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的含量提供依据。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案：

一种阿托伐他汀钙缩合物中杂质A的分离方法，其特征在于该杂质A的结构式为：

具体过程为：将阿托伐他汀钙缩合物用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有杂质A的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入有机溶剂溶解，洗涤，有机相减压浓缩至干得到纯度高于99.5％的杂质A，所述流动相为四氢呋喃-水混合溶剂，其中四氢呋喃与水的体积比为1:1-50。

优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿中的一种或多种。

优选的，所述流动相中四氢呋喃与水的体积比为1:30。

一种ATS-9粗品中杂质B的分离方法，其特征在于该杂质B的结构式为：

具体过程为：将ATS-9粗品用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将含有杂质B的洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入有机溶剂溶解，洗涤，有机相减压浓缩至干得到纯度高于99.5％的杂质B，所述流动相为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为50-200:1。

优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种。

优选的，所述流动相中二氯甲烷与甲醇的体积比为150:1。

一种有效降低阿托伐他汀钙缩合物中杂质A含量的方法，其特征在于具体步骤为：