[发明专利]一种三唑并[1，5-a]喹啉衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种三唑并[1,5‑a]喹啉衍生物的制备方法。所述制备方法包括在有机溶剂中加入邻三唑取代溴苯和1,2‑二取代乙炔，催化剂、配体和弱碱，形成均一反应体系，加成环化，分离纯化得到三唑并[1,5‑a]喹啉衍生物。本发明以邻三唑取代溴苯和二取代乙炔为原料，无需事先构筑喹啉环，原料简单易得，合成方法副产物少，产量高，其产率均在70%以上，部分底物产率介于85~89%之间，可为此类化合物在治疗精神障碍、抑郁症、焦虑障碍和性功能障碍等疾病中的药效筛选提供更加丰富的化合物选择，为此类化合物的大批量生产提供高产率路线，具备极高的经济价值和应用前景。

技术领域

本发明涉及喹啉衍生物合成技术领域，更具体地，涉及一种三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的制备方法。

背景技术

三唑并[1,5-a]喹啉是一类重要的有机化合物，一些含三唑并[1,5-a]喹啉骨架的衍生物与5-HT₁受体具有较高的亲和力，具有血清紧张素重摄取抑制活性，可用于治疗或者预防通过调节5-HT₁受体和/或血清紧张素重摄取受体介导的疾病，例如精神障碍、抑郁症、焦虑障碍和性功能障碍等。此外，此类化合物具有特殊的荧光性能，在光电材料领域具有潜在应用前景。目前，关于三唑并[1,5-a]喹啉的报道仅有几例，相关的合成方法也较少。葛兰素基团有限公司的研究人员将硝基[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸乙酯、冰醋酸和锌粉混合反应2小时，得到中间体氨基[5-(2-丙烯-1-基)-2-喹啉基]乙酸乙酯，再快速将此中间体溶于盐酸溶液中，并滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌反应2小时后再纯化得到相应的三唑并[1,5-a]喹啉化合物，也有公开以1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸和芳基叠氮为原料，两种化合物在低温下环化可得到目标三唑并[1,5-a]喹啉化合物。现有的合成方法需要以2-位酯基取代喹啉为原料，再利用此类物质与叠氮化合物的环化来获得三唑并[1,5-a]喹啉化合物，具有反应路线长、原料难于合成、分离次数多和产率不高等缺点，而且合成的物质在官能团方面受限，无法合成一些特殊取代三唑并[1,5-a]喹啉化合物，限制了三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的药物/生物活性筛选及其性能测试和应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有三唑并[1,5-a]喹啉合成方法的缺陷和不足，提供一种制备三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的方法，一步加入反应物，通过一锅法合成得到三唑并[1,5-a]喹啉衍生物，成方法简单，原料易得，步骤少，并且产率高，具备广泛应用的前景。

本发明的另一目的在于提供一种上述方法制备的三唑并[1,5-a]喹啉衍生物。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种三唑并[1,5-a]喹啉衍生物的制备方法，

在有机溶剂中加入邻三唑取代溴苯和1,2-二取代乙炔，钯催化剂、配体和弱碱形成均一反应体系，在惰性气体氛围下环化，得到式(Ⅲ)的三唑并[1,5-a]喹啉衍生物

其中R₁为氢或氟或甲基，R₂为苯基或取代苯基或羟乙基或C2～C4烷基，R₃为苯基或取代苯基或烷基，

其中邻三唑取代溴苯具有化学式(Ⅰ)所示结构

1,2-二取代乙炔具有化学式(Ⅱ)所示结构

所述配体为磷配体、含氮配体或胺配体。

所述的含氮配体不包括胺配体，即所述含氮配体为含氮非胺配体。