[发明专利]一种用于一步合成环二肽的催化剂及应用

说明书

本发明公开了一种高效率催化N‑烃基取代氨基酸二聚一步合成环二肽的催化剂及应用工艺。是以一种金属钛化合物、有机超强酸为原料，通过复分解反应合成的高活性钛盐催化体系进行催化，高效率催化氨基酸二聚合成环二肽(2,5‑二酮哌嗪衍生物)。本发明的技术方案避免了传统合成法中需要首先保护碳端或氮端，造成的合成步骤多、生产成本高、后处理过程繁杂等缺点，实现了高效率一步合成环二肽的绿色生产工艺，目标产品选择性和产品收率得到提升。

技术领域

本发明属于精细有机合成和生物药物合成技术领域，尤指一种能用于一步高效率合成生物小分子环二肽衍生物的催化剂及应用。

背景技术

环二肽衍生物，学名2,5-二酮哌嗪衍生物(2,5-Diketopiperazines，DKPs)，是由两分子氨基酸缩合而成的一种稳定的六元环结构，较直链二肽更稳定，常见于许多天然产物的结构中，有二个氢键给体和二个氢键受体，氢键是药物与受体相互作用的主要方式之一，因此在药物化学中成为一个重要的药效基团，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗污损生物附着等多种生物活性和药理活性，研究表明，这类基团是一类微管蛋白抑制剂，通过抑制微管蛋白聚集而抑制血管的生成，从而使癌细胞的营养供应受阻，引起细胞的凋亡而达到抑制癌细胞生长的目的(李文利等，微生物学通报，2014,41(1)：111-121)。因此此类结构的设计合成具有广泛的应用前景和市场价值。

目前，环二肽衍生物的制备主要是通过有机合成和生物合成二种手段，近年来，本领域技术人员在有机合成方面开展了大量的研究工作，建立了组合化学、固相合成和液相合成等一系列方法与技术，并成功获得了多种具有药理活性的环二肽衍生物。现有的有机合成所采取的方法主要为二种，即分子间成环和分子内环合，成环和环合过程均通过保护氨基酸的碳端或氮端来实现(王德心，药学学报，2003,38(5)：395-400)，由于其合成过程步骤多、工艺条件苛刻、后处理繁杂，从而存在着成本高、收率低等缺陷。

这主要是由于现阶段，利用传统有机合成方法合成环二肽，无论双分子成环还是分子内环合，均是采取分步的方式，分别先保护氨基酸二个活性基的碳端或氮端之一，对另一个活性基进行反应，形成钛结构，然后再保护另一个活性基，进行关环。过程中采取保护、脱保护、酰胺化等多步反应，造成最终收率较低，成本偏高，而且难免产生大量的副产物，后处理过程繁杂，三废排放难以控制。

发明内容

为解决上述问题，本发明主要目的在于，提供一种新的高活性有机酸钛盐催化体系，及一种应用该催化体系，催化氨基酸进行双分子环合，能一步制备式2结构的环状二酮(环二肽)的制备方法，以实现一步高效率合成环二肽。

为实现上述目的，本发明的提供了一种高活性有机酸钛盐催化体系，及应用其对具有式1结构的N-取代氨基酸进行催化，一步高效率合成相应的环二肽(式2)的方法；

式中，R1～R4为不同结构和碳数的烃基(包括脂肪烃和芳香烃)，也可以是带有酮基、氟基等药效基团的取代基，R1～R4结构中不包括具有活泼氢的其它结构基团，如羧基、羟基等。

本发明的技术方案为：一种应用于一步合成环二肽的催化剂,该应用于一步合成环二肽的催化剂是由金属钛化合物与有机超强酸通过复分解反应制成。

该应用于一步合成环二肽的催化剂是可对具有式1结构的N-取代氨基酸进行催化而能形成一步合成相应的式2环二肽的催化剂。

较佳的，其中：

所述的金属钛化合物包括三氯化钛和四氯化钛，以及钛酸(氢氧化钛)；

所述的有机超强酸包括三氟甲基乙酸、三氯甲基乙酸、三氟甲基磺酸、三硝基苯磺酸及其相应的酸酐等；