[发明专利]并环化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种并环化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，包含其的药物组合物和药盒产品，其制备方法及其在制备用于预防或治疗PD‑1/PD‑L1相关疾病的药物中的用途。

技术领域

本申请涉及免疫治疗领域，具体涉及可抑制PD-1/PD-L1相互作用的并环化合物、包含所述化合物的药物组合物及药盒产品。本申请还涉及所述化合物的制备方法及其在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1通路相关疾病的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康并影响人类的正常生产生活。人类在与恶性肿瘤的抗争中，主要有手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等多种治疗手段，而肿瘤免疫治疗不同于这些治疗手段，旨在激活人体自身免疫系统来杀死肿瘤细胞和组织。肿瘤免疫疗法有多种治疗策略，包括非特异性免疫刺激剂、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法、单抗治疗以及免疫检查点抑制剂，而免疫检查点抑制剂在临床上显示出的高效和低毒性，更加引人注目(P.J.Medina,V.R.Adams,Pharmacotherapy 2016,36,317-334)。

PD-1(程序性死亡受体-1，CD279)为T细胞上的受体，其已经显示当与其配体PD-L1(程序性死亡受体-配体1，CD274，B7-H1)或PD-L2(CD273，B7-DC)结合时，抑制来自T细胞受体的信号激活。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，对抗原刺激应答的机能活动，包括增殖、细胞因子分泌和细胞毒性得到减弱。PD-1和其配体PD-L1、PD-L2的相互作用在感染或者肿瘤消退过程中或在发展自身耐受性过程中下调免疫应答(Keir Me,ButteMJ,Lreeman GJ,et al.,Annu.Rev.Immunol.2008；26:677)。在肿瘤疾病或者慢性感染过程中的长期抗原刺激，会导致T细胞的PD-1表达水平升高，且针对长期抗原的活性功能失调(Kim PS,Ahmed R,Curr.Opin.Immunol.,2010,22,223-230)，这称为“T细胞耗竭”。

在由慢性感染和肿瘤疾病过程中的长期抗原刺激引起的T细胞耗竭中，PD-1/PD-L1途径是关键抑制的分子。通过靶标PD-1蛋白阻断PD-1/PD-L1的相互作用已经显示出修复体外和体内抗原特异性T细胞免疫功能，包括在肿瘤或慢性感染情况下增强对接种疫苗的应答。因此，阻断PD-L1与PD-1的相互作用的药物是可行的。

目前众多的国内外知名药物公司竞相投入到PD-1/PD-L1抑制剂的研发中来，但主要研究方向还是以单克隆抗体为主。目前在研或者上市的PD-1/PD-L1抑制剂均是生物制剂，存在固有的制剂缺陷，如单抗类药物需经皮下注射给药，可能诱导机体产生抗药性抗体，从而降低药物疗效并增加副作用。单抗药物的制备提纯过程复杂，价格昂贵，使用不便，对患者的依从性有较高要求。因此，药物研发者有必要开发使用方便，口服有效的小分子PD-1/PD-L1抑制剂来满足患者的临床需求。

申请人发现了具有作为PD-L1与PD-1的相互作用的抑制活性的有效化合物，其具有更好的成药性，可用于治疗性给药以增强癌症或慢性感染的免疫性。

发明内容

本申请提供了具有新型结构的安全有效的PD-L1与PD-1相互作用的抑制剂。所述抑制剂为式(I)所示的化合物或其或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药、或者它们的混合物：

各各自独立地选自单键或双键，且不同时为双键；

环G、环J各自独立地选自C_6-10芳基和5-14元杂芳基；