[发明专利]一种沙坦类降压药重要中间体2-氰基-4’-溴甲基联苯的制备方法

说明书

本发明公开了一种沙坦类降压药重要中间体2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯的制备方法，所述方法为：以式I所示2‑氰基‑4’‑甲基联苯为原料，以溴素作为溴源，双氧水作为氧化剂，在自由基引发剂的作用下，在有机溶剂中混合均匀，得到混合物，然后在所述的混合物中加入水密封，在光照条件下，在25℃‑100℃反应，TLC检测原料基本转化完全后，得到反应混合液经后处理制得式II所示的2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯；本发明所述的方法成本低廉、条件温和、高效、高原子经济性、对环境友好。

(一)技术领域

本发明涉及一种安全清洁、高效、高选择性制备2-氰基-4’-溴甲基联苯的方法。

(二)背景技术

沙坦类降压药由于其不良反应少、耐受性好、安全性和依从性高，同时对心、肾等内脏器官的损伤较小等优点，被广泛应用。其中氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等经过市场长时间的考验，经久不衰。

目前沙坦类原料药合成路线中最重要的中间体就是2-氰基-4’-溴甲基联苯，它是所有沙坦类药物的母核，其重要性不言而喻，目前已经有大量文献对其合成路线进行了报道。

早在2005年，住友化学株式会社就在专利CN102746193A《制备4’-溴甲基-2-氰基联苯的方法》中就报道了在以2,2’-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)、2,2’-偶氮二异丁腈、2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈)、过氧化二苯甲酰、过氧化二叔丁基为自由基引发剂，溴酸钠作为氧化剂，二氯甲烷等卤代烷烃做溶剂，让2-氰基-4’-甲基联苯与溴发生苄基溴化反应。根据该方法，可以将溴化过程中作为副产物产生的溴化氢通过氧化剂的作用转变为溴，从而避免溴化氢对反应的抑制和由溴导致的变色等问题

2012年，泰宁胜达实业有限公司在专利CN1628094A《一种2-氰基-4-溴甲基联的制备方法》中报道了在以四丁基溴化铵或十六烷基三甲基溴化铵或苄基三乙基溴化铵为催化剂，以二溴海因为溴化剂，四氯乙烯为溶剂者，将2-氰基-4’-甲基联苯溴化为目标产物。

Ishii等1998年在J Org Chem发表文章中用NaBrO/NaHSO体系，实现了对苄基的选择性溴化。

Mestres等人在Green Chem发表了文章用NaBr/H₂0₂/H⁺(摩尔比为2：l：2)氧化溴化体系，在可见光照射或加热回流条件下，在CCI₄中或不用有机溶剂实现了对甲苯的苄位溴化。

Iskra等人用HBr/H₂0₂体系，在40w白炽灯或者125W高压汞灯照射下甲苯溴化的苄溴收率大于80％。

上述专利或文章中的涉及的溴化反应都需要用到类似过氧化苯甲酰(BPO)、偶氮二异丁腈(AIBN)等自由基引发剂，且在反应过程中需要较大的投料比例，一般在5％-10％之间。引发剂在反应结束后全部残留在废液当中，使得废液的后处理极为困难。因此发展一种更加环境友好、高效、高选择性制备2-氰基-4’-溴甲基联苯的方法具有重要的意义

本发明采用的技术方案是：

一种如式II所示的2-氰基-4’-溴甲基联苯的制备方法，所述方法具体按照如下方法进行制备：

以式I所示2-氰基-4’-甲基联苯为原料，以溴素作为溴源，双氧水作为氧化剂，在自由基引发剂的作用下，在有机溶剂中混合均匀，得到混合物，然后在所述的混合物中加入水密封，在光照条件下，在25℃～100℃反应，TLC检测原料基本转化完全后，得到反应混合液经后处理制得式II所示的2-氰基-4’-溴甲基联苯；所述的式I所示2-氰基-4’-甲基联苯、溴素、双氧水及自由基引发剂的物质的量之比为1:0.54～0.6：0.81～0.9：0.005；所述的自由基引发剂为N-羟基取代邻苯二甲酰亚胺或其类似物；所述水的加入量以恰好能密封所述的混合物为准；