[发明专利]一种RORγ抑制剂的中间体及其制备方法

说明书

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种RORγ抑制剂的中间体及其制备方法，所述中间体如下式(I)所示，该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保、收率高等优点。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及用于制备RORγ抑制剂的重要中间体及其制备方法。

背景技术

维甲酸受体相关的孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphanreceptors，RORs)是一类配体依赖的转录因子，在生殖发育、生理节律调节、新陈代谢紊乱、炎症发生以及免疫系统调节等一系列生理病理过程中扮演重要角色。RORs是核受体超家族中的一员，包括RORα、RORβ、RORγ三个亚型。RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺、大脑和血液中，与肝糖原异生、脂代谢、动脉粥样硬化等生理病理过程有关；RORβ主要分布在中枢神经系统中，包括大脑、视网膜和松果腺，主要与脊髓、丘脑、小脑皮质对敏感信息的处理方面有关；RORγ高表达于胸腺中，在肾脏、肝脏、心脏、骨骼肌、脂肪组织、睾丸、前列腺、胰腺中也有分布，与类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化症等自身免疫病有关。

自身免疫病是一种与内分泌、环境、遗传等因素有关的多因素疾病。目前，发病率约占世界人口的6％。自身免疫病正在威胁着人类的健康，且不易被治愈。Th17细胞与自身免疫病及某些炎症性疾病有着密切的联系。孤儿受体RORγ正因其可以影响Th17细胞的发育而受到广泛关注。Th17细胞分泌的细胞炎症因子白介素-17(interleukin，IL-17)，可以引发炎症或引起自身免疫病的发生。通过调节RORγ的活性，从而调节Th17细胞的分化和控制IL-17的分泌，进而得到治疗效果。因此，RORγ在Th17细胞调节的疾病中是一个潜在的药物靶标。孤儿受体因其内源性配体不明确而得名。最近的研究已报道了很多孤儿受体的合成配体。苯环酰胺类药物T1317原本是肝X受体(LXR)的激动剂，后来Scripps研究所发现也可以作为RORγ的抑制剂。LEAD、VITAE等研发部门先后报道了若干RORγ的小分子抑制剂，如专利WO2017132432、WO2017087608、WO2017024018、WO2016193461等所报道的化合物。这些专利中的小分子化合物的合成方法中均使用式(I)所示的中间体化合物，

专利申请WO2017132432 A1中公开了以4-溴苯硫醇和乙二醇为起始物料，其中乙二醇经过保护、氧化再与4-溴苯硫醇经偶联反应得到的4-溴苯基乙基硫烷不对称合成后再脱保护、再次氧化得到式(I)化合物，整个路线共七步反应，总收率约7.6％。该合成方法使用强碱正丁基锂，对反应条件要求高，且合成效率低；其反应路线如下所示：

专利申请WO2017087608A1中公开了以对氟苯甲醛和乙基亚磺酸钠为起始物料，经多步反应后制备得到式(I)化合物的单扁桃酸盐。该方法使用手性试剂拆分得到式(I)化合物的单扁桃酸盐，合成效率低。整个路线共计四步反应，总收率约为9.8％；其反应路线如下所示：

WO2017024018 A1、WO2016193461 A1等均采用类似的方法合成了相应的中间体。从以上描述可以看出，现有技术中的式(I)化合物的合成方法对反应条件要求较高，需要使用危险的反应试剂或者化学计量的昂贵的手性配体，且合成收率极低(＜10％)。

发明内容

以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。

针对现有技术中制备式(I)所示化合物存在的问题，本发明提供了一种适合工业化生产的采用式(II)所示的化合物作为起始原料制备式(I)所示化合物的方法，该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保、收率高等优点。