[发明专利]2-氨基-3;5-二溴苄基类中间体化合物的制备方法及其应用

说明书

本发明提供一种2‑氨基‑3,5‑二溴苄基类中间体化合物的制备方法，并进一步公开了该2‑氨基‑3,5‑二溴苄基类中间体化合物在制备溴己新和氨溴索中的应用；本发明采用廉价易得的原料2‑氨基‑3,5‑二溴苯甲醛，经还原得到2‑氨基‑3,5‑二溴苯甲醇，反应条件更加温和；用N'N‑羰基二咪唑活化2‑氨基‑3,5‑二溴苯甲醇的羟基生成活性酯，活性酯与N‑甲基环己胺和反式对氨基环己醇缩合反应分别得到相应产物；本发明公开的制备方法具有重现性好、工艺简单、产品纯度高、避免产生潜在基因毒杂质的优点，可以进一步提高2‑氨基‑3,5‑二溴苄基类化合物的用药安全。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，涉及2-氨基-3,5-二溴苄基类中间体化合物制备方法及其在制备溴己新和氨溴索中的应用。

背景技术

氨溴索(Ambroxol)，化学名：反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苄基)氨基]-环己醇，美国化学文摘登记号CAS：18683-91-5。氨溴索是由德国Boehringer Ingelheim公司于1984年首先开发上市的药物，现为世界许多国家批准使用的常用祛痰药。氨溴索是溴己新的活性代谢产物，临床上广泛应用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性支气管炎、支气管哮喘、新生儿呼吸窘迫症的治疗以及肺部手术的辅助治疗，具有毒性低，疗效确切等优点。氨溴索的盐酸盐收入2010年版中国药典与2009版英国药典，有多个制剂品种在临床上应用。

有关氨溴索的制备方法国内外有许多文献报道，主要有三类：

(1)以邻硝基甲苯或其衍生物为原料的第一类合成方法，其中包括：邻硝基甲苯或其衍生物先与反式-4-氨基环己醇缩合，然后再进行苯环溴化来制备氨溴索的合成路线；邻硝基甲苯或其衍生物先完成苯环溴化后再与反式-4-氨基环己醇进行缩合来制备氨溴索的合成路线，其中经2-氨基-3，5-二溴苯甲酰氯制备氨溴索的路线，通常需要使用硼氢化钠或四氢铝锂等昂贵试剂；邻硝基甲苯或其衍生物先进行邻硝基甲苯衍生物的单溴化，再与反式-4-氨基环己醇缩合、溴化来制备氨溴索的合成路线；(2)以靛红酸酐为原料，与反式-4-氨基环己醇缩合后再以四氢铝锂还原、溴化制备氨溴索的第二类合成方法；(3)以间二溴苯甲酸衍生物为原料，与反式-4-氨基环己醇乙酸酯缩合，再通过脱异吲哚啉环、硼烷还原制备氨溴索的第三类合成方法。

由此可见，制备2-氨基-3,5-二溴苄基类中间体对于溴己新和氨溴索至关重要，目前已经公开的制备方法包括1)苄基氯与胺烷基化法。专利DE2338408A1公开了以2-氨基-3,5-二溴苯甲醇为原料，经氯化亚砜氯代得到苄基氯，再与N-甲基环己胺烷基化反应得到溴己新；而专利ES 526526描述以2-氨基-3,5-二溴苯甲醇为原料，经氯化亚砜氯代得到苄基氯，再与反式对氨基环己醇烷基化反应得到氨溴索；但是上述专利描述溴己新和氨溴索制备方法，缺点为氯代时用氯化亚砜作氯代试剂，对设备要求较高，腐蚀性强，同时可能导致苯环上的溴原子被取代而产生副反应，影响产品质量；而且氯代物为潜在基因毒物质，其残留风险影响2-氨基-3,5-二溴苄基类化合物的用药安全。

制备方法2)为羧酸及其衍生物与胺烷酰胺化反应再还原法。文献J.Label.Compd.Radiopharm 2005；48:429-434描述以2-氨基-3,5-二溴苯甲酸为原料，与N-甲基环己胺反应得到N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲酰胺，再经硼氢化锂还原制得溴己新。专利CN 102050748描述以2-氨基-3,5-二溴苯甲酸为原料，经氯化亚砜氯化后与反式对氨基环己醇得到3,5-二溴-2-氨基-N-反式对羟基环己基苯甲酰，再经硼氢化锂还原制得氨溴索。上述专利描述溴己新和氨溴索制备方法中，溴己新合成过程中用到缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)的副产物为二环己基脲(DCU)，该物质毒性较大，去除困难，其残留会影响溴己新的用药安全；而且氨溴索制备合成过程中用到了氯化亚砜，对设备要求较高，腐蚀性强，同时可能导致苯环上的溴原子被取代而产生副反应，影响产品质量。

因此亟待一种环保、安全、成本低廉、操作简易便捷的2-氨基-3,5-二溴苄基类中间体及氨溴索和溴己新的方法。

发明内容