[发明专利]一种制备美托哌丙嗪的新工艺

说明书

本发明揭示了一种制备美托哌丙嗪的新工艺，在反应器中，以邻氟苯硫酚和邻硝基对甲砜基氯苯为原料，在丙酮中反应得2‑(2‑氟苯基硫基)‑5‑(甲基磺酰基)硝基苯；然后加乙醇、三氯化铁加热反应，生成2‑(2‑氟苯基硫基)‑5‑(甲基磺酰基)苯胺；再加入二甲基亚砜，加入NaH，升温反应，降至室温后加入水搅拌，制得2‑甲磺酰基‑10H‑吩噻嗪；随后加10‑乙酰基‑2‑甲亚砜基‑10H吩噻嗪，氢氧化钾反应制得10‑乙酰基‑2‑甲磺酰基‑(5‑亚砜基)‑10H吩噻嗪；再加入丙酮，通过浓缩萃取，得到10‑乙酰基‑2‑甲磺酰基‑10H吩噻嗪的二氯甲烷溶液，降温后加哌啶‑4‑甲酰胺，加醋酸硼氢化钠，反应过滤，滤饼打浆得美托哌丙嗪；本发明通过优化反应路线和反应条件，使得最终收率得到了很大的提高，产品纯度高达99.3%以上。

技术领域

本发明涉及一种制备美托哌丙嗪的新工艺，属于有机合成技术领域。

背景技术

近年来，癌症发病率逐年升高，化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一。化疗会产生许多副作用，其中最常见的副作用是恶心呕吐。由化疗引起的严重恶心呕吐导致了市场对止吐药的需求持续增长。能完全预防恶心呕吐，对所有病人都有效果的止吐药仍有待开发。

美托哌丙嗪(1)是属于吩噻嗪家族的药物，用于预防恶心呕吐，是多巴胺D2、D3受体抑制剂，不穿过血脑屏障，因此没有中枢副作用，也没有心血管副作用。美托哌丙嗪被欧盟批准的上市多年，在法国它的商品名是Vogalene。最近发现在能引起病人剧烈呕吐的非顺铂化疗过程中，美托哌丙嗪可以对另一种止吐药枢复宁起重要的替代作用。

1959年，Jacob等人第一次报导了美托哌丙嗪的合成路线，专利号是DE1092476。其反应过程如下反应所示，

首先用乙酰基保护甲基硫醚吩噻嗪(2)的氮原子，然后氧化中间体(3)的硫醚成砜，同时脱掉乙酰基得到中间体(4)，因为中间体(3)结构中有两个硫醚，因此氧化的选择性是关键。中间体(4)和1-溴-3-氯丙烷(5)进行N-烷基化得到中间体(6)，最后和哌啶-4-甲酰胺(7)进行N-烷基化得到美托哌丙嗪(1)。路线中，硫醚氧化成选择性氧化成砜是关键步骤，影响产品的收率和纯度。这条路线中氧化这一步选择性不高，纯化复杂，收率低。

1990年，Sindelar等人报导了另一条合成路线(Collect.Czech.Chem.Commun.1990,55,1586–1601)。该方法的反应式如下所示，

其通过邻氟苯硫吩(9)和2-硝基-4-甲磺酰基氯苯(10)反应，得到中间体(11)。中间体(11)还原硝基成胺基，得到中间体(12)，然后关环，得到了中间体(4)。1-溴-3-氯丙烷(5)和哌啶-4-甲酰胺(7)进行N-烷基化得到中间体(8)，中间体(8)和中间体(4)发生N-烷基化，得到美托哌丙嗪(1)。该路线不用氧化硫醚成砜，而是通过关环来构建甲磺酰基吩噻嗪(4)。但是反应中的两步N-烷基化收率非常低。

2010年，Satyanarayana Reddy等人报导了一条优化的路线(IN No.360/CHE/2010)。该路线对氧化硫醚成砜这一关键步骤做了优化，通过加入相转移催化剂来提高反应的选择性。但选择性依然不高，总收率也只有24％。反应式如下所示：

2016年，Kumar Pramod等人对硫醚进行了分步氧化，将硫醚先选择性氧化成亚砜(14)，然后通过N-烷基化连接上1-溴-3-氯丙烷，得到中间体(13)。中间体(13)再继续选择性氧化得到中间体(6)，最后N-烷基化得到(1)，这种分步氧化的方法仍然没有解决氧化选择性的问题，所以收率仍然不高。反应式如下所示：