[发明专利]一种N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯

说明书

本发明公开了一种N‑9‑芴甲氧羰基‑D‑天门冬氨酸‑4‑叔丁酯的制备方法，(a)向反应容器中加入醋酸叔丁酯，滴加催化剂，加入D‑天门冬氨酸，于20‑50℃反应，浓缩处理，得D‑天冬门氨酸二叔丁酯；(b)将D‑天门冬氨酸二叔丁酯加入到硫酸铜溶液中，调节pH值至4‑8，得到D‑天冬门氨酸二叔丁酯铜盐水溶液；(c)向D‑天冬门氨酸二叔丁酯铜盐水溶液中依次加入有机溶剂和乙二胺四乙酸二钠，搅拌均匀，再向溶液体系中加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节pH值至3‑5，静置分层，萃取，干燥有机层，过滤，有机层加入石油醚，搅拌结晶，得到N‑9‑芴甲氧羰基‑D‑天门冬氨酸‑4‑叔丁酯。本发明的制备方法在生产过程中避免消旋，提高产品的光学纯度。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯。

背景技术

在有机化学反应过程中，同一种物质可以采用不同的制备方法进行制备，但不同的制备方法所得的最终物质产品的收率存在不同，同时不同的制备方法的反应过程中会产生不同的杂质，从而导致后续的最终过程中的除杂过程变得复杂，增加物质反应的成本。关于N-9-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯的传统制备方法，原来的制备N-9-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯的物质的方法工艺步骤较多，主要包括五个步骤，第一步是D-天冬氨酸在三氯化磷和四氢呋喃的混合溶液中反应，脱去一分子的水得到D-天冬氨酸内酸酐；第二步是第一步反应中所得D-天冬氨酸内酸酐与乙醇反应得到酯；第三步是第二步中的产物与高氯酸和乙酸叔丁酯进行转酯反应得到D-天冬氨酸叔丁酯乙酯；第四步是将第三步中所生成的物质在碱溶液环境下反应得到产物；第五步是将第四步反应中所得的产物与Fmoc-osu反应，最终得到N-9-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯；采用该种制备方法制备的N-9-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯，所需要的制备合成路线较长，同时根据实际中的反应过程中发现，该种合成制备方法下，一方面因制备步骤较多，导致在反应过程中易产生别的杂质，从而增加了后续的提纯难度，另一方面因该种制备方法下最终合成制备的产物的收率低，制备成本高，同时采用该种制备方法，容易导致最终所制得的产品产生消旋，导致光学纯度不高。

发明内容

本发明的目的在于：解决上述现有技术中的不足，提供一种N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，采用本制备方法一方面能够减少反应的步骤，使得操作更为简单，同时也能够缩短产品的生产周期；另一方面采用本种制备方法能够提高产品的收率，能够避免产品消旋，生成N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁酯-L-天门冬氨酸，提高本产品的光学纯度。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：按下述反应式反应：

包括以下步骤，

(a)向反应容器中加入醋酸叔丁酯，再向反应容器中滴加催化剂，再加入D-天门冬氨酸，于20-50℃反应，反应结束后，浓缩处理，得D-天冬门氨酸二叔丁酯；

(b)将上述步骤(a)中获得的D-天门冬氨酸二叔丁酯加入到硫酸铜溶液中，调节pH值至4-8，搅拌均匀，得到D-天冬门氨酸二叔丁酯铜盐水溶液；

(c)向上述步骤(b)得到的D-天冬门氨酸二叔丁酯铜盐水溶液中依次加入有机溶剂和乙二胺四乙酸二钠，搅拌均匀，再向溶液体系中加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节pH值至3-5，充分反应后，静置分层，萃取，干燥有机层，过滤，有机层加入石油醚，搅拌结晶，得到N-9-芴甲氧羰基-D-天门冬氨酸-4-叔丁酯，再用乙酸乙酯和石油醚对其进行纯化，得到高纯度的成品。

进一步的，在所述步骤(a)中，所述醋酸叔丁酯与所述D-天门冬氨酸的物质量之比为6-8:1。

进一步的，在所述步骤(b)中，所述硫酸铜溶液的浓度为5-10mol/L。