[发明专利]制备氟维司群的方法及中间体

说明书

本发明涉及制备氟维司群的方法及中间体。本发明涉及一种制备氟维司群中间体的方法，本方法以雌二醇为起始原料，经与上保护基团后得到中间体1，中间体1苄位羟化得中间体2，中间体1羟化得到中间体2，中间体2氧化得到中间体3，中间体3与中间体4(1,9‑二溴壬烷碘代得到中间体4，即1,9‑二碘壬烷)缩合反应得到中间体5(式I化合物)，中间体5与中间体7(4，4，5，5，5‑五氟戊醇与对甲苯磺酰氯缩合后与硫脲反应得到，即对甲苯磺酸五氟硫脲盐)反应得到中间体8，中间体8脱保护‑还原得到中间体9，中间体9氧化得到目标产物。本发明操作工艺简便，高收率、高纯度得到氟维司群，非常适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氟维司群的制备方法。

背景技术

氟维司群由阿斯利康公司开发并上市，为一种雌激素受体(ER)向下调节剂，作为抗雌激素治疗疾病进展的绝经后女性激素受体阳性的转移性乳腺癌(MBC) 的治疗药物。

2002年4月获得FDA批准，2004年3月获得EMA批准；并分别于2002年 5月在美国上市，2004年3月在欧洲上市。

其结构式如下式所示：

乳腺癌是乳腺导管上皮细胞在各种内外致癌因素的作用下，细胞失去正常特性而异常增生，以致超过自我修复的限度而发生癌变的疾病。临床以乳腺肿块为主要表现。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率高，颇具侵袭性，但病程进展缓慢。中国人口协会2010年2月1日在京发布了《中国乳腺疾病调查报告》，其报告显示：我国城市地区乳腺癌的死亡率增长了38.91％，乳腺癌已成为对妇女健康威胁最大的疾病，发病率位居大城市女性肿瘤的第一位。随着社会经济的发展，人们生活方式发生了很大改变，性成熟期提前、绝经期延后、不生育、晚生育、不哺乳、焦虑、不良情绪、肥胖、高热量及高脂肪饮食的摄入、不健康的生活方式、外源性雌激素摄入增多(某些药物、保健品、化妆品)等生活环境因素，使乳腺癌的发病率逐年增高，目前全球平均每年有大约130万人新患乳腺癌。近年来，我国乳腺癌发病率的增长速度高出高发国家1～2个百分点，每年有20余万名妇女患乳腺癌，而且呈明显的年轻化趋势。

中国乳腺癌流行病学调研项目目前在上海首次发布整体调研结果。结果还显示，我国乳腺癌发病率城市高于农村，东部地区高于西部地区；我国有60％～70％的乳腺癌患者雌激素或孕激素受体呈阳性，大部分患者需要接受内分泌治疗。

氟维司群为首个雌激素受体向下调节剂；临床试验中治疗失败前的响应持续期均值为19.3个月，而阿那曲唑为10.5个月；手术前期在降低肿瘤细胞生长方面比他莫昔芬更有效；服药方法为第1、15和29天注射后每月一次，使用方便；本品是雌激素受体拮抗剂，是与其他激素试剂如阿那曲唑等的理想联合治疗药物。

现有技术中，已公开了各种氟维司群的制备方法，此类方法的代表性制备方法公开于WO200232922(AstraZeneca)、WO2009039700(西安力邦医药科技)和 WO2014064712(Intas Pharmaceuticals Ltd)中。

WO200232922(AstraZeneca)和Organic Process ResearchDevelopment报道中以二烯酮为起始原料，利用格氏反应进行迈克尔加成反应进行主侧链缩合，再进行后续系列反应得到氟维司群。但路线中二烯酮价格昂贵；格氏反应要求条件苛刻；所得的缩合产物异构体比例高(7α/β分别为1.9：1和2.5:1)，后续工艺中需要对中间体进行四次析晶以得到合格成品，造成物料浪费。

WO2009039700(西安力邦医药科技)的公开技术中需要先进行制备侧链碘，然后进行主侧链缩合。由于侧链碘极性小且热不稳定，因此纯化不方便，不适合工业化。由于侧链碘的侧链长，导致主侧链缩合收率低，路线成本高。