[发明专利]一种戈舍瑞林的合成方法

说明书

本发明涉及多肽合成技术领域，特别涉及一种戈舍瑞林的合成方法。该合成方法包括：将Azagly与树脂进行偶联；在Azagly‑树脂氨基端依次偶联氨基酸；采用含有四三苯基膦钯和吗啡啉的脱除剂对步骤B得到的肽树脂中的Arg胍基保护基进行脱除；采用裂解液对步骤C得到的肽树脂进行裂解，得到戈舍瑞林。本发明采用Sieber Resin树脂和本发明的保护氨基酸组合，可以实现在树脂上偶联、脱保护、修饰，不需要再进行C端修饰，该工艺操作简单，后处理方便，重现性好；脱除采用四三苯基膦钯/吗啡啉脱除，避开液相钯碳氢化还原步骤；侧链保护基和树脂的裂解条件一致，可以实现树脂裂解和保护基脱除一步完成。

技术领域

本发明涉及多肽合成技术领域，特别涉及一种戈舍瑞林的合成方法。

背景技术

醋酸戈舍瑞林是一种促黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)，其氨基酸序列为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH₂。它可以抑制性激素的分泌(睾丸酮和雌二醇)，从而使激素敏感性肿瘤萎缩；是一种皮下植入剂，属于长效的激素制剂，作用时间可维持1个月。原研厂家为阿斯利康(AstraZeneca plc)，商品名Zoladex“诺雷得”，1987年3月在英国首次完成研发；1990年5月在美国上市；1996年应用于药物治疗乳腺癌在中国上市。该药物目前的销量在LHRHa制剂中世界排名第二。

该产品合成方法主要有两大类，一类是液相合成；另一类是固相合成。液相合成的策略主要是采用片段缩合法，即先合成不同片段，再片段缩合；比如“4+6”、“5+5”、“3+7”等策略。液相合成的方法主要有以下专利和文献：

J.Med.Chem 121(10),1018-1024,1978采用“4+6”片段缩合法，首先采用液相合成法合成保护六肽Z-Tyr(Bzl)-D-Ser-Arg(NO₂)-Pro-AzaGly-NH₂，合成除四肽pGlu-His-Trp-Ser-OMe；将合成出来的四肽片段和六肽片段再次采用叠氮物法合成出戈舍瑞林。US4024248 PL194997等采用“3+7”片段或“5+5”缩合法。首先，液相合成保护三肽pGlu-His-Trp-OMe，再合成七肽 Z-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH₂。再通过肼解，脱保护，叠氮法缩合得戈舍瑞林。但液相片段缩合存在合成周期长，合成操作繁琐，后处理纯化等比较复杂，粗肽纯度低且需肼解，叠氮化，钯碳脱除保护基等步骤。不易放大生产。