[发明专利]一种戈舍瑞林的合成方法

权利要求书

1.一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤A：将Azagly与树脂进行偶联，得到Azagly-树脂；

步骤B：在Azagly-树脂氨基端依次偶联Pro、Arg(Alloc)₂、Leu、D-Ser(tBu)、Tyr(Trt)、Ser(Trt)、Trp、His(Mmt)、Pyr，得到Pyr-His(Mmt)-Trp-Ser(Trt)-Tyr(Trt)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(Alloc)₂-Pro-Azagly-树脂；

步骤C：采用含有四三苯基膦钯和吗啡啉的脱除剂对步骤B得到的肽树脂中的Arg胍基保护基Alloc进行脱除，得到Pyr-His(Mmt)-Trp-Ser(Trt)-Tyr(Trt)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azagly-树脂；

步骤D：采用裂解液对步骤C得到的肽树脂进行裂解，得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH₂，即戈舍瑞林。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述树脂为Sieber Resin树脂。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述Sieber Resin树脂的替代度为0.5～1.0mmol/g。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤A中所述偶联采用的偶联剂为HOAt/DIC或吡啶，步骤B中所述偶联采用的偶联剂为HOBt/DIC。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述四三苯基膦钯与所述吗啡啉的当量比为(0.2～0.8)：(15～25)，所述含有四三苯基膦钯和吗啡啉的脱除剂还包括溶剂DCM。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述裂解采用的裂解液为DCM、TFA、有机捕获剂的混合液，或者为DCM、TFA、有机捕获剂、水的混合液；所述有机捕获剂为TIS、茴香硫醚、乙二硫醇或苯甲硫醚中的一种或几种的组合物。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，DCM、TFA、有机捕获剂、水的混合液中DCM、TFA、有机捕获剂与水的体积比为(70～90)：(5～30)：(2～10)：(2～10)，DCM、TFA、有机捕获剂的混合液中DCM、TFA、有机捕获剂的体积比为(70～90)：(5～30)：(2～10)。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述裂解液中，DCM：TFA：茴香硫醚：苯甲硫醚：TIS的体积比为85：10：2：1：2；或者DCM：TFA：TIS：H₂O的体积比为85：10：2.5：2.5；或者DCM：TFA：茴香硫醚：苯甲硫醚：水的体积比为85：10：2：1：2；或者DCM：TFA：茴香硫醚：苯甲硫醚：EDT的体积比为85：10：2：1：2。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述裂解后还包括乙醚沉淀、离心的步骤。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述离心后还包括将戈舍瑞林粗肽进行精制的步骤。