[发明专利]一种靶向介孔聚多巴胺多功能纳米诊疗剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种靶向介孔聚多巴胺多功能纳米诊疗剂及其制备方法与应用。由水溶性的叶酸靶向介孔聚多巴胺药物载体、疏水性的瑞戈非尼及硫酸锰组成；瑞戈非尼与叶酸靶向介孔聚多巴胺药物载体的质量比为0.5‑4:1；硫酸锰与叶酸靶向介孔聚多巴胺药物载体的质量比为1‑6：1。本发明的靶向介孔聚多巴胺诊疗剂能够对叶酸受体成阳性的肿瘤细胞进行识别，从而在治疗中具有靶向作用。该诊疗剂实现了MRI成像引导下的化疗，有望提高肿瘤治疗效果且生物相容性良好，具有临床应用潜力。

技术领域

本发明属于生物医学材料领域，具体地说，涉及一种靶向介孔聚多巴胺多功能纳米诊疗剂及其制备方法。

背景技术

癌症是目前危害人类健康的主要疾病之一。全世界每年新增癌症患者约1400万例，死亡约820万例。我国每年新发癌症约350万例，死亡约250万例。由于社会人口结构的老龄化、环境的污染以及吸烟等不健康生活行为的影响，我国癌症的形势越来越严峻，癌症的治疗面临着巨大的挑战。因此，发展生物相容性好且兼具诊断、监控、治疗等功能的诊疗剂具有重要的临床应用价值。

瑞戈非尼（Regorafenib，RF）由拜耳公司发现并开发，化学名为N-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）-N-2-氟-（4-（2-（N-甲基氨甲酰基）-4-吡啶氧基）苯基）脲，是一种新型的多激酶抑制剂，能够阻断促进肿瘤生长的多种酶，是一种有效的抗癌和抗血管生成剂。瑞戈非尼可抑制多种蛋白激酶的活性，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和 flt-3激酶信号分子的抑制活性，瑞戈非尼已获批用于治疗晚期结直肠癌、胃肠间质瘤和肝细胞癌。但是瑞戈非尼几乎不溶于水，一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善生物利用度的有效途径。

在临床治疗中，药物的低毒和高效一直是研究的难点，化疗是临床上治疗癌症的主要手段，但是目前传统的化疗药物缺乏靶向性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会对正常细胞产生毒性，引起的毒副作用使患者不能耐受。因此，构建能靶向肿瘤组织的药物载体是解决肿瘤化疗问题的有效途径。近年来，叶酸受体作为抗肿瘤药物的靶点受到了极大的关注，成为新型抗肿瘤药物研究的热点之一。叶酸是小分子量维生素，相对于单分子抗体等蛋白质，具有结构稳定、价格低廉、无免疫原性等特点。研究发现，叶酸受体在绝大多数恶性肿瘤细胞膜内都过度表达，而正常细胞则很少表达甚至不表达，而且叶酸与叶酸受体结合力强，能被高效介导进入肿瘤细胞。基于这种特性，可以将叶酸偶联到药物载体上，如脂质体、胶束、纳米粒、乳剂、聚合物囊泡等，实现主动靶向运输。

聚多巴胺（PDA）是天然生物色素-黑色素的主要成分，该粒子具有良好的稳定性、生物可降解性、生物相容性和光热转换特性，是一种比较理想的载体材料，但PDA作为一种实心球形纳米粒子，对于疏水性药物的负载，其载药量及包封率并不高。作为PDA材料中的一类新材料，介孔聚多巴胺（Mesoporous polydopamine, MPDA）因其具有孔道结构、较高比表面积、高光热转换效率和优良生物相容性且制备工艺简单、成本低廉、等优势而引起人们的关注。此外，MPDA具有固有的金属离子螯合属性及广谱光吸收特性成为一种新兴材料，目前尚无该材料在医学成像和诊疗剂中的应用报道。

为了提高化疗效果，需要在治疗前确认肿瘤在体内的大小和位置，并且对治疗过程进行监测。核磁共振成像（MRI）是一种无创的成像方式，具有可同时获得解剖及生理信息等功能，且分辨率较高，广泛应用于诊疗领域中。目前在临床上，T1加权造影剂比T2加权造影剂具有更多的优势，例如一些黑点的产生很难区分是由于T2造影剂的作用还是由血液的钙化，金属的沉积，或者是其他的一些背底信号引起的。目前用于临床的T1造影剂是马根维显（Gd-DTPA），但最近美国食品与药品监督管理局警示，使用钆造影剂会引起一些肾脏和肝脏等的疾病等，对人体存在一定的危害，所以发展新型低毒造影剂是非常必要的。锰作为T1造影剂受到了极大的关注，最新研究发现，它不仅能进行T1成像，在T2成像上也有一定的成像效果。但是锰造影剂在体内循环的过程中大多缺乏靶向性。所以寻找一种具有靶向性的高效锰造影剂，推动其临床化应用是非常有意义的。