[发明专利]具有调节肿瘤微环境和靶向功能的药物递送系统及其在制药中的应用

说明书

本发明属中药有效成分的筛选及其制剂领域，涉及具有调节肿瘤微环境和靶向功能的药物递送系统及其在制药中的应用，尤其在胰腺肿瘤治疗中的应用。本发明的纳米递送系统，以药用高分子聚乳酸材料构建的生物相容性好、生物可降解的具有调节肿瘤微环境、增加血流灌注的纳米粒子，表面共价结合一段功能性多肽CGKRK，其能靶向在肿瘤微环境高表达的硫酸乙酰肝素，提高肿瘤靶向性；通过乳化溶媒蒸发法物理性包载天然药物单体于纳米粒子的疏水内核，提高药物的溶解度和体内循环时间。建立的载药纳米系统够抑制CAFs的过度激活，并减少M2型巨噬细胞所占比例，有效改善肿瘤微环境，增加药物在肿瘤部位的蓄积。

技术领域

本发明属中药有效成分的筛选及其制剂领域，涉及具有调节肿瘤微环境和靶向功能的药物递送系统及其在制药中的应用，尤其在胰腺肿瘤治疗中的应用。本发明中涉及将半衰期短的疏水性天然药物单体包载于生物可降解的聚乳酸纳米粒中，靶向递送至肿瘤部位以改善肿瘤微环境，增加后续化疗药物在肿瘤部位的渗透和蓄积，并考察了其作用机制。

背景技术

现有技术公开了胰腺癌为恶性的消化道癌症，对治疗的耐受主要与免疫抑制性肿瘤微环境(TME)有关，研究显示，在其肿瘤微环境中80％以上是间质细胞，包括肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、内皮细胞、周细胞、肿瘤相关巨噬细胞等，其中CAFs含量最多，在胰腺癌的TME中大量异常活化，除了发挥支撑肿瘤的作用之外，还能产生大量胶原纤维、分泌胞外基质发生不规则沉积，形成较高的间质液压；分泌各种免疫抑制性细胞因子与肿瘤细胞相互作用，从而阻碍药物在肿瘤部位的递送，促进癌症的恶化和转移。此外，免疫抑制性M2型巨噬细胞也会分泌免疫抑制性分子，影响肿瘤血管结构和通透性阻碍药物递送。目前化疗联用方案显示了提高抗胰腺癌的疗效，但是肿瘤应答率仍然很低并且预后较差，因此对于胰腺癌这种具有免疫抑制性肿瘤微环境的肿瘤来说，选用毒性较小的药物调节肿瘤微环境，阻断激活的信号通路抑制CAFs的异常激活，减少肿瘤细胞外基质的沉积，抑制巨噬细胞向M2型极化，联用化疗药物从而提高抗癌疗效，有着较高的临床应用前景及转化价值。

从中药中提取的天然产物单体以改善肿瘤微环境、提高化疗药物的渗透与蓄积近年来已证实具有极大的应用前景。但天然产物存在本身溶解度较差，在体内循环半衰期短、易清除，无法蓄积于肿瘤部位等缺陷，基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供具有调节肿瘤微环境和靶向功能的药物递送系统及其在制药中的应用，尤其在胰腺肿瘤治疗中的应用。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供具有调节肿瘤微环境和靶向功能的药物递送系统及其在制药中的应用，尤其在胰腺肿瘤治疗中的应用。

本发明将筛选出的天然产物单体以高性能的生物可降解的材料制备成载药纳米粒，修饰功能性多肽以实现对肿瘤微环境的靶向递送，抑制CAFs的活化和减少M2型巨噬细胞所占比例，增加血流灌注以促进药物在肿瘤部位的渗透和蓄积。

具体的，本发明提供了一种具有调节肿瘤微环境的药物和靶向功能的纳米递送系统，其以FDA批准的药用高分子聚乳酸材料构建的生物相容性好、生物可降解的具有调节肿瘤微环境、增加血流灌注的纳米粒子，表面共价结合一段功能性多肽CGKRK，其能靶向在肿瘤微环境高表达的硫酸乙酰肝素，以提高肿瘤靶向性；通过乳化溶媒蒸发法物理性包载天然药物单体于纳米粒子的疏水内核，提高药物的溶解度和体内循环时间。

本发明中，所述的高分子聚乳酸材料含有甲基化的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)；甲基化的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物mPEG-PLA的分子量为10000-50000Da。

本发明中，将功能性多肽CGKRK通过丙二醛-巯基反应修饰于纳米颗粒的表面，实现靶向肿瘤部位的目的。

本发明所采用的模型药物为天然药物单体梣酮，通过物理包载的方式将其包载于生物可降解的聚乳酸材料中。