[发明专利]一类酸敏感型环糊精及其制备方法

说明书

本发明公开了一类酸敏感型β环糊精及其制备方法，酸敏感型环糊精结构式如下：其中m=5～7；n=0～2；R1选自H、CH3；R2选自H、CH3；R1和R2不同时为CH3；该酸敏感型环糊精具有酸敏性，能特异性地在肿瘤细胞（pH 5‑6）内释放药物，以提高难溶性抗癌药物的生物利用度；本发明提供的聚合物安全性好，溶解性好，生物利用度高，且制备方法简单，反应条件温和，成本低，易操作，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药用材料领域，具体涉及一类具有水溶性、又具有酸敏感的酸敏感型β环糊精及其制备方法。

背景技术

近年来，刺激响应型药物载体，在药物输送方面的研究越来越引起人们的关注。一般而言，刺激因素可分为内源性和外源性两类，而其中的内源性刺激因子指的是生物体内部环境因素包括生物介质中的pH值、某种离子强度、温度以及特定化学物质的浓度水平变化等，因其特异性等优点而被广泛运用在生物医学研究中。

在生物体内，正常组织一旦病变，局部的生物内环境必定发生相应的变化，例如病变的肿瘤细胞内环境偏弱酸性，而正常细胞的pH偏高些。

环糊精(cyclodextrin)又名环链淀粉，是6～8个D-葡萄糖分子通过α-1, 4-糖苷键连接，互为椅式构象的环状化合物。而环糊精由七分子D-葡萄糖所组成的，环糊精分子呈环形圆筒状，外表面亲水而内腔疏水。环糊精的疏水内腔可与一些空间匹配的分子形成包合物，从而对这种被包合的分子进行改性，如提高稳定性以及水溶性；由于环糊精的这种性质，它被越来越多的利用在生物医药领域。

被胺基修饰的环糊精为构成环糊精分子的 D(+)- 吡喃葡萄糖 C6 的任意一个或几个羟基被胺基取代的环糊精，然后对胺基环糊精上的支链进行改造，与柠康酸酐进行酰化反应，从而得到酸敏感型环糊精。

目前已有报道用环糊精或胺基环糊精，羟丙基环糊精等衍生物与难溶性药物进行包合，但是利用这类酸敏感型的刺激响应因子进行改造的环糊精暂未见报道。

发明内容

本发明目的是提供一类水溶性极佳、具有pH响应的、没有毒副作用的新型药物载体酸敏感型环糊精，其结构式如下：

其中m=5～7；n=0～2； R₁选自H、CH₃；R₂选自H、CH₃；R₁和R₂不同时为CH₃。

本发明得到的酸敏感型环糊精是一种水溶性极好的药物载体，它利用环糊精疏水性内腔可与一些空间结构匹配的，难溶性的药物形成包合物，从而对这种被包合的药物进行改性，提高药物的稳定性以及水溶性。目前有许多具有抗肿瘤的活性化合物具有不错的疗效，但是由于本身水溶性或稳定性欠佳的原因，很难单独成药，例如抗癌药物青蒿琥酯、双氢青篙素、灯盏花乙素以及喜树碱等；本发明旨在得到一种水溶性极佳、稳定性极佳、没有毒副作用的药物载体。

本发明另一目的是提供上述酸敏感型环糊精的制备方法，该聚合物由几种胺基衍生化的环糊精与柠康酸酐或马来酸酐进行反应，通过进一步改变其侧链得到酸敏感型环糊精。

本发明方法如下：

（1）将胺基衍生化的环糊精溶于蒸馏水中，混匀；

（2）将柠康酸酐的乙腈溶液或马来酸酐的乙腈溶液加入到步骤（1）溶液中，搅拌混匀后加入三乙胺，在25℃～45℃下搅拌反应4～12小时，其中柠康酸酐或马来酸酐与胺基衍生化的环糊精的摩尔比为4:1～12:1，三乙胺与胺基衍生化的环糊精的摩尔比为30～60:1；