[发明专利]一种普仑司特的制备方法

说明书

本发明属于医药领域，尤其涉及一种普仑司特的制备方法，该方法包括以下步骤：A、将4‑溴苯甲酸与氯化亚砜加入溶剂中，反应得到4‑溴苯甲酰氯；B、将步骤A反应得到的4‑溴苯甲酰氯、碱与3‑氨基‑2‑碘苯甲酸乙酯加入溶剂中，反应得到2‑碘‑3‑(4‑溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯；C、将步骤B反应得到的2‑碘‑3‑(4‑溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯、碱与1‑(1H‑四氮唑‑5‑基)乙酮加入到溶剂中，反应得到4‑溴‑N‑(4‑氧代‑2‑(1H‑四氮唑‑5‑基)‑4H‑苯并吡喃酮‑8‑基)苯甲酰胺；D、将步骤C反应得到的4‑溴‑N‑(4‑氧代‑2‑(1H‑四氮唑‑5‑基)‑4H‑苯并吡喃酮‑8‑基)苯甲酰胺、催化剂与碱加入到溶剂中，反应得到本产品；本发明方法，其工艺简单易行，生产成本低，收率高。

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及一种普仑司特的制备方法。

背景技术

普仑司特(Pranlukast·hemihydrate)，结构如下：

普仑司特是由日本小野公司开发,为白三烯受体拮抗剂,在临床上不仅对特应型哮喘而且对其他类型的支气管炎哮喘均有良好的治疗效果，毒性较低，无不良反应。1995年在日本上市，1999年它又被发现可以治疗过敏性鼻炎，是近年来哮喘药物开发和研究的热点之一。

目前国内外普遍采用的商业化生产普仑司特的方法主要有两种:

第一种方法是专利WO9412492报道的以3-((4-(4-苯丁氧基)苯甲酸胺)-2-羟基苯乙酮(PBHA)为原料，在极性溶剂中，强碱存在下与四氮唑甲酸乙酯发生酯酮缩合反应，再在酸性条件下闭环生成普仑司特。该方法没有给出起始原料的合成路线，也没有给出各步收率，且PBHA价格昂贵不易采购，既要用到强碱又要用到强酸，路线式如下：

第二种方法是专利EP0173516报道的以8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基 -4H-苯并吡喃盐起始，缚酸剂存在下与对苯丁氧基苯甲酰氯发生酰胺化反应，从而制得普仑司特。该方法所需原料合成步骤多，路线长，收率低，导致成本高。

而其他一些报道的方法诸如专利WO9734885报道的为制备8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-苯并吡喃的方法；专利CN104387268A报道的为制备4- 丁氧基苯甲酸的方法，也都是关于合成普仑司特所需的两个最常用的起始原料的制备方法，同样存在合成路线长，成本高的问题。

发明内容

本发明为了解决上述技术问题提供一种普仑司特的制备方法，其工艺简单易行，生产成本低，收率高。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种普仑司特的制备方法，包括以下步骤：

A、将4-溴苯甲酸与氯化亚砜加入溶剂中，反应得到4-溴苯甲酰氯；

B、将步骤A反应得到的4-溴苯甲酰氯、碱与3-氨基-2-碘苯甲酸乙酯加入溶剂中，反应得到2-碘-3-(4-溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯；

C、将步骤B反应得到的2-碘-3-(4-溴苯甲酰胺)苯甲酸乙酯、碱与 1-(1H-四氮唑-5-基)乙酮加入到溶剂中，反应得到4-溴-N-(4-氧代-2- (1H-四氮唑-5-基)-4H-苯并吡喃酮-8-基)苯甲酰胺；

D、将步骤C反应得到的4-溴-N-(4-氧代-2-(1H-四氮唑-5-基)-4H- 苯并吡喃酮-8-基)苯甲酰胺、催化剂与碱加入到溶剂中，反应得到本产品。

本发明的有益效果是：本发明提供一种普仑司特的制备方法，其工艺简单易行，生产成本低，收率高。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，在步骤A中，所述氯化亚砜、4-溴苯甲酸与溶剂摩尔比为1.1:1: (2～5)。