[发明专利]一种基于海藻酸钠的粒径可变门控型抗肿瘤药物递送系统的制备及应用

说明书

本发明涉及一种基于海藻酸钠的粒径可变门控型抗肿瘤药物递送系统的制备及应用，可有效解决抗肿瘤药物的制备问题；技术方案是，使用碳化二亚胺化学法将海藻酸钠骨架上接枝肽配体，超声条件下与阿霉素混合均匀，滴加FeCl₃交联剂，其与海藻酸钠分子骨架上的—COOH共价交联形成纳米水凝胶，同时将阿霉素包载在纳米凝胶的空间网格结构内部，即得；本发明制备方法简单，节能环保，制备的抗肿瘤药物递送系统具有肿瘤触发式相转化能力，可实现肿瘤微环境响应释药；通过肿瘤微环境刺激实现粒径转化，实现肿瘤深部渗透；激活内源性H₂O₂→•OH转化，实现无O₂参与的肿瘤化学动力学‑化疗联合治疗，为提高化疗药物肿瘤治疗效率提供新思路。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别是一种基于海藻酸钠的粒径可变门控型抗肿瘤药物递送系统的制备及应用。

背景技术

目前纳米制剂的安全性和临床应用受到越来越多的关注。海藻酸钠（Alg）是从海带或海藻中提取的天然阴离子聚电解质多糖，由β-D-甘露糖醛酸（M）及其C-4差向异构体α-L-古洛糖醛酸（G）2种结构单元，以3种方式（MM段、GG段、MG段），通过（1→4）糖苷键连接而成。Alg 属于直链阴离子聚合物，其骨架上富含羧基， G单元上的 Na⁺可以与Fe³⁺等大多数金属阳离子（除镁外）发生离子交换反应，通过金属配位相互作用，G单元堆叠形成特征化的蛋形空间结构，从而形成水凝胶，即“蛋盒机制（Egg-Box）”。生物相容性好、成胶条件温和，无毒、功能多样和溶胶-凝胶转变特性使Alg成为可适应临床需求的理想药物载体。自2010年版中国药典首次收录为药用辅料后，已被广泛用于微球、纳米粒、微丸、骨架片、漂浮给药系统等众多药物递送系统的研究中。

多柔比星，又称阿霉素（Doxorubicin，DOX）与蒽环类抗生素作为一种最有效的抗肿瘤化疗药物，在临床上被广泛应用，可以抑制DNA和RNA的合成。但是，快速的血液清除速率和不可逆的心脏毒性严重限制了其在临床上的进一步发展和应用。为了克服这些障碍，已经开发了诸如脂质体的纳米载体作为药物递送系统（NDDS），阿霉素脂质体（如Doxil）已成功应用于临床。与游离药物相比，这些纳米制剂确实能够延长血液循环时间，增加肿瘤组织蓄积，降低毒副作用，但通过EPR效应进入肿瘤组织后，Doxil大量滞留于肿瘤组织外围，无法实现肿瘤深部渗透，最终造成药物在肿瘤组织中浓度分布不均一，治疗效率较低。因而，如何增强纳米制剂在肿瘤组织的渗透距离并同步实现肿瘤响应释药，是目前抗肿瘤纳米药物在递送过程中面临的主要挑战。

靶向药物递送既可以提高药物疗效，又可以减少药物对正常组织的副作用。体外具有良好靶向能力的配体，包括适配体、多肽和抗体，已被广泛用于药物或大分子物质递送。然而，由于肿瘤血管功能失调以及肿瘤本身的高间质压力，大多数靶向药物递送系统只能穿过3-5个细胞直径并且主要位于肿瘤血管周围。克服这些缺陷并增加药物对肿瘤实质的渗透是开发有效的肿瘤化疗的主要挑战。最佳解决方案是找到一种肿瘤区域中血管和细胞共享的受体和具有肿瘤靶向和穿透性质的相应配体。我们选择了一种新的CendR肽配体，Cys-Arg-Gly-Asp-Lys（CRGDK），其相应的受体为神经毡蛋白-1（Nrp-1），Nrp-1受体是一种跨膜受体糖蛋白，被肿瘤血管和各种各样的人类癌细胞过表达，在血管生成和血管通透性中起着重要作用。我们使用肿瘤穿透肽CRGDK作为特异性结合Nrp-1受体的靶配体，既可以实现靶向药物递送，又有利于增强药物递送系统对肿瘤组织深部的渗透性。