[发明专利]一种单磷酸阿糖腺苷的生产工艺

说明书

本发明属于单磷酸阿糖腺苷制备技术领域，具体涉及一种单磷酸阿糖腺苷的生产工艺，该工艺包括如下步骤：S1将阿糖腺苷溶解于有机溶剂中，降温；S2加入磷酰氯，保温反应至阿糖腺苷剩余量不超过加入量的3％时停止；S3加入钯催化剂催化还原后过滤，将所得滤液除去溶剂即得单磷酸阿糖腺苷粗品；S4将步骤S3得到的单磷酸阿糖腺苷粗品重结晶纯化。利用本发明提供的单磷酸阿糖腺苷的生产工艺引用反应活性相对较低的磷酰氯与原料阿糖腺苷反应，反应温和，易控制，从反应源头减少了副产物的生成数量；而且利用新颖的钯催化剂选择性的对引入的醚基进行还原，纯化工艺简单，目标产品产率和纯度高。

技术领域

本发明属于单磷酸阿糖腺苷制备技术领域，具体涉及一种单磷酸阿糖腺苷的生产工艺。

背景技术

单磷酸阿糖腺苷(vidarabine monophosphate,AraAMP)是阿糖腺苷(Ara-A)的单磷酸化合物，是一种人工合成的腺嘌呤核苷类抗病毒药。目前在我国主要用于慢性病毒性肝炎、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、牛痘病毒以及多种动物疱疹病毒和少数致癌RNA病毒等。其药理作用是因其能够与脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低，从而抑制DNA合成，单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸，而抗病毒作用主要是由于单磷酸阿糖腺苷三磷酸所引起，其与脱氧腺苷三磷酸竞争性结合到DNA上，从而选择性抑制病毒聚合酶和还原酶活性，抑制DNA的继续合成。单磷酸阿糖腺苷对DNA具有明显的抑制作用，对各种DNA病毒有明显的抑制活动，在国内广泛用于治疗病毒性乙型肝炎，在临床上的需求量很大，开展单磷酸阿糖腺苷的合成研究具有重大的意义。

目前已报道的制备单磷酸阿糖腺苷的合成路线包括如下几种：1)以三烷基磷酸酯为溶剂，三氯氧磷与阿糖腺苷反应或水解，得粗品，但产品的纯化采用离子交换树脂分离处理，不适合大规模的生产。2)将阿糖腺苷混悬于磷酸三乙酯中，低温下加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液反应，反应完毕后，反应液倒入冰水中淬灭，水解，萃取，pH值析出固体，过滤得粗品，然后将粗品悬浮在水中，用氢氧化钠调pH至6，过滤后调pH至2.5，最后加入无水乙醇得纯品。该合成工艺相对简单，便于工业化，但该方法副产物较多，纯化难。3)在N,N-二异丙基乙胺作为缚酸剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂与三氯氧磷反应，在水解调pH值析出单磷酸阿糖腺苷。该反应中N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶的废水处理困难，环保处理成本高的问题。4)以乙腈为溶剂和吡啶为碱的条件下，阿糖腺苷与三氯氧磷在低温下进行磷酸化反应制备单磷酸阿糖腺苷。该方法中所用的溶剂乙腈价格较贵，吡啶毒性大。

发明内容

为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明目的在于提供一种副产物少、制备工艺简单、易纯化的单磷酸阿糖腺苷的制备工艺。

为了实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：

一种单磷酸阿糖腺苷的生产工艺，其包括如下步骤：

S1将阿糖腺苷溶解于有机溶剂中，降温；

S2向步骤S1降温后的体系中加入磷酰氯，保温反应至阿糖腺苷剩余量不超过加入量的3％时停止；

S3将步骤S2反应停止后的体系中加入钯催化剂催化还原后过滤，将所得滤液除去溶剂即得单磷酸阿糖腺苷粗品；

S4将步骤S3得到的单磷酸阿糖腺苷粗品重结晶纯化后得纯品单磷酸阿糖腺苷。

优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮或环己酮。

优选地，步骤S1中降温至-5℃至15℃。

优选地，步骤S1阿糖腺苷和有机溶剂的质量体积比为8-20g/mL。

优选地，步骤S1中阿糖腺苷和磷酰氯的摩尔比为1:1-2.5。