[发明专利]接枝疏水性氨基酸的pH响应性聚天冬氨酸及制备方法

说明书

本发明涉及一种接枝疏水性氨基酸的pH响应性聚天冬氨酸及制备方法，以聚天冬氨酸和L‑苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，通过1‑(3‑二甲基氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺偶联反应和碱洗，得到聚天冬氨酸‑接枝‑苯丙氨酸；以聚天冬氨酸‑接枝‑苯丙氨酸与疏水性氨基酸盐酸盐为原料，通过偶联反应并碱洗，得到产物。疏水性氨基酸盐酸盐包括N_ε‑苄氧羰基赖氨酸苄酯盐酸盐、色氨酸甲酯盐酸盐、缬氨酸甲酯盐酸盐和异亮氨酸甲酯盐酸盐；在侧基上连续接枝两种氨基酸，含有具有pH响应性的阴离子羧基，具有良好生物相容性，聚合物浓度小于0.1mg/mL时，对平滑肌细胞的存活率在80％以上。操作简便、成本低。适用于生物医用药物载体材料领域。

技术领域

本发明涉及一种接枝疏水性氨基酸的pH响应性聚天冬氨酸及制备方法，具体涉及聚天冬氨酸接枝疏水性氨基酸的pH响应性聚氨基酸的制备及其应用，属于生物医用药物载体材料领域。

背景技术

随溶液pH值变化，pH响应性聚合物的构象会发生相应的变化。目前，对pH响应性聚合物的研究已有大量的报道(Kanamala M,Wilson WR,Yang M,Palmer BD,WuZ.Mechanisms and biomaterials in pH-responsive tumor targeted drug delivery:Areview.Biomaterials,2016,85,152-167)。pH响应性聚合物根据其结构中离子属性可分为阴离子聚合物和阳离子聚合物。其中，pH响应性阴离子聚合物有聚天冬氨酸、聚丙烯酸、聚乙基丙烯酸及聚甲基丙烯酸、聚磺酰胺等；而pH响应性阳离子聚合物有聚赖氨酸、聚组氨酸等。另外，也有pH响应性的嵌段共聚物报道，如聚乙二醇-b-聚谷氨酸-b-聚肌氨酸，此类pH响应聚合物在生物医用领域有着重要的应用价值，如肿瘤靶向药物的递送。

近年来，两亲性聚氨基酸接枝疏水化合物及其纳米粒子的制备及作为药物载体应用的研究报道越来越多。中国专利(CN 105492494 B)公开了聚氨基酸与疏水性伯胺化合物的接枝共聚物，并将得到的聚(γ-谷氨酸)与苯丙氨酸乙酯的接枝产物纳米粒子用作疫苗佐剂。中国专利(CN 102875818 B)公开了聚氨基酸与亲水性和疏水化合物的接枝共聚物，如聚谷氨酸、聚天冬胺酸接枝C8～C30的脂肪醇，该聚氨基酸接枝共聚物能在水介质中包裹药物，适用于药物的静脉递送。另外，中国专利(CN 102369242 B)公开了一种含有疏水化酸性聚氨基酸和碱性多肽的聚离子复合物，该复合物可与抗原结合成纳米粒子，用作免疫制剂。

因此，作为药物递送的pH响应性聚合物，聚天冬氨酸接枝疏水氨基酸后仍具有生物降解性和生物相容性，以及亲疏水基团提供的两亲性和阴离子羧基提供的pH响应性，相对阳离子氨基聚合物而言，此种阴离子羧基聚合物的细胞毒性相对较小。目前报道的这类阴离子聚氨基酸多为侧链接枝单一疏水氨基酸酯，未见连续接枝两种疏水性氨基酸的报道。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种接枝疏水性氨基酸的pH响应性聚天冬氨酸及制备方法，该方法利用可降解的聚天冬氨酸接枝苯丙氨酸后，连续接枝疏水氨基酸制备pH响应性的两亲性聚氨基酸生物材料，丰富聚天冬胺酸接枝疏水氨基酸结构种类，且操作简便，反应条件温和，实验原料易得。所述接枝疏水氨基酸的聚天冬氨酸具有良好的生物相容性及pH响应性，适用于生物医用药物载体材料领域。

本发明的技术方案如下：

一种接枝疏水性氨基酸的pH响应性聚天冬氨酸，其结构式为:

式(I)中，R为N_ε-苄氧羰基赖氨酸或色氨酸或缬氨酸或异亮氨酸；n＝39～800；

x≥0，y≥0，z≥0且x、y和z不能同时为0；nx+y0,nx+y+z0。

本发明的接枝疏水氨基酸的聚天冬氨酸的制备方法，以聚天冬氨酸为原料，通过1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺偶联反应，接枝L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐后，碱洗得到聚天冬氨酸-接枝-苯丙氨酸；