[发明专利]匹莫范色林及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种匹莫范色林及其中间体的制备方法，该中间体的制备方法包括下述步骤：在碱存在下，将化合物M在有机溶剂中，与化合物SM和二氧化碳反应，即得化合物A；其中，R为C₁‑C₄的烷基、苄基或者取代的苄基，X为Cl、Br或I。本发明的制备方法操作简单，反应条件温和，收率较高，并且杂质含量低，易于纯化，能显著降低生产成本，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及匹莫范色林及其中间体的制备方法。

背景技术

匹莫范色林(Pimavanserin)，或称哌吗色林，其半酒石酸盐如下式I所示，是由阿卡蒂亚(Acadia)药品公司研发的一种血清5-羟色胺2A型受体(5-HT2A)的选择性反向激动剂，其主要用于治疗帕金森症并发的幻觉和妄想症。

WO2006036874A1中公开了通过下述反应制备匹莫范色林：

该专利的总路线较长，制备异氰酸酯的过程中使用了剧毒的光气，危险性大，且对反应设备等也有很高的要求，不利于工业放大生产。

US2008280886A中公开了利用Curtius重排制备异氰酸酯，但其中使用了价格昂贵的DPPA，成本高且不适合工业方法生产。

CN104961672A所公开的合成路线中，通过N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯、N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺和酒石酸反应生成匹莫范色林半酒石酸盐，该合成路线的前期仍要使用毒性较大的氯甲酸酯，且反应总步骤较多，反应中的副产物较多。

CN104844502A所公开的合成路线中，N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺和氯甲酸酯反应，其中氯甲酸酯中的R基团为苯基或对硝基苯基，仍要使用毒性较大的氯甲酸酯，反应中的副产物较多。

CN105820110A所公开的合成路线中，N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺的酸式盐经游离后与二羰基咪唑反应形成中间体活性脲化合物，然而该路线中的咪唑杂质不易在后处理中除去，并且该合成路线中的杂质1含量较高(约8-15％)。

CN105153016A所公开的合成路线中，4-异丁氧基苯甲胺与二羰基咪唑反应形成中间体活性脲，但是重复实验表明该路线中的咪唑杂质同样不易在后处理中除去，并且该合成路线中的杂质1含量较高(约8-15％)。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于现有合成路线中的反应中使用的试剂毒性较大，或者副产物、杂质含量较高等缺陷，提供一种匹莫范色林及其中间体的制备方法。本发明的制备方法操作简单，反应条件温和，收率较高，杂质含量低，尤其是没有杂质1，易于纯化，能显著降低成本，易于工业化生产。

本发明通过以下技术方案解决上述问题。

本发明提供了一种匹莫范色林中间体的制备方法，其包括下述步骤：

在碱存在下，将化合物M在有机溶剂中，与化合物SM和二氧化碳反应，即得化合物A；反应式如下：

其中，R为C₁-C₄的烷基、苄基或者取代的苄基，X为Cl、Br或I。

其中，R优选为甲基、乙基或丙基。

其中，所述取代的苄基可为本领域常规的取代的苄基，只要按本领域常识能够进行所述的反应即可，一般为吸电子基团，所述取代的取代基优选为硝基(-NO₂)。

其中，化合物SM与化合物M的摩尔比较佳地为(1.0-3.0)：1.0。