[发明专利]一种含吡唑啉结构的微管聚合抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及一类含吡唑啉结构的新型微管蛋白聚合抑制剂(通式I)在制备治疗抗肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物化学及医药领域，具体涉及一种含吡唑啉结构的新型微管聚合抑制剂，还涉及这类衍生物的药物组合物及在抗肿瘤药物制备中的应用。

背景技术

近年来，肿瘤尤其是恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的疾病之一。在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例为870万例，且数字在不断增长中。化疗、放疗、手术、生物治疗和中西药治疗等方法已经成为治疗肿瘤的最有效的方法。随着肿瘤的药物的发展，新型的抗肿瘤药物在不断地更新换代，在提高肿瘤患者的治愈率，延长患者生存时间、延缓疾病等方面发挥了巨大的作用。多年来，人们不断地开发新的抗肿瘤药物，并通过结构改造，试图开发出一系列地新的抗肿瘤药物衍生物。虽然抗肿瘤药物化学结构和作用机制是各种各样，但是目前临床上常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗效较差、毒副作用大以及容易产生多药耐药性等诸多缺点。因此，寻找高效低毒的新型抗肿瘤药物仍是一项极其重要的研究课题。

随着科学技术的飞速发展和基础研究的深入，肿瘤的发病机制和治疗方法被不断更新。近年来，微管蛋白聚合抑制剂被证实为是肿瘤治疗的重要方向，大量研究也证明其具有充足的理论依据。微管是真核生物细胞骨架的主要组成部分，具有维持细胞形态、参与细胞分裂、信号转导及物质输送等多种细胞功能。在真核细胞的正常生命活动中，微管的主要作用是在有丝分裂过程中形成纺锤体，调控细胞分裂和遗传物质分配。因此，可通过抑制微管的形成，影响正常的细胞周期，从而达到抑制细胞增殖的目的。相较于正常体细胞，肿瘤细胞的典型特征是，肿瘤细胞分裂增殖速度要远远超过正常体细胞。阻断微管的形成势必会对肿瘤细胞造成不可逆的破坏，而对处于非增殖期的正常细胞无明显影响。因此，微管聚合与解聚的动态过程成为抗肿瘤领域一个热门靶点，代表性药物有紫杉醇、长春瑞滨、CA-4P等。

本发明的发明人设计合成了一系列吡唑啉类衍生物(Synthesis and BiologicalEvaluation of 1-Methyl-1H-Indole-Pyrazoline Hybrids as Potential TubulinPolymerization Inhibitors.ChemMedChem 2016，11(13)，1446-1458)，发现该类化合物可作为微管抑制剂，阻断微管蛋白的聚合，从而干扰并抑制肿瘤细胞的生长。本发明是基于前期的研究成果经过进一步优化而获得的新型吡唑啉类衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一系列具有抑制微管蛋白聚合作用的吡唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明的目的还在于提供上述吡唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的吡唑啉类衍生物的结构通式如下：

其中：

R¹表示：-H，-4-OCH₃，-3-OH-4-OCH₃，-3，4-(OCH₃)₂，-3，4，5-(OCH₃)₃，-2，4，5-(OCH₃)₃，-2，4，6-(OCH₃)₃；

R²表示：-H，-3-OH，-4-OH，-3-CH₃，-3-Cl，-3-OCH₃，-4-OCH₃，-3-OCH₂CH₃，-3，4，5-(OCH₃)₃，-3，4-(OCH₃)₂；