[发明专利]一种4－烃氧基烟酸类化合物的新型制备方法

说明书

本发明公开了一种如下式(I)所示的4－烃氧基烟酸类化合物的制备方法。该4‑烃氧基烟酸类化合物的制备以烟酸类化合物为起始原料，先形成烟酰胺，然后以碳氢键区域选择性醚化作为关键技术来制备4‑烃氧基烟酰胺类化合物，最后通过水解完成4‑烃氧基烟酸类化合物的制备。该制备方法原料简单易得，工艺反应条件温和，操作方便，导向基可回收利用，成本低，有较好的工业化前景。

技术领域

本发明属于有机合成和化工领域；具体是指4-烃氧基烟酸类化合物的制备方法。

背景技术

烟酸，又名尼克酸、维生素B3，是人体必需的13种维生素之一，在人体内还包括其衍生物烟酰胺或尼克酰胺。烟酸及烟酰胺是辅酶I和辅酶II的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类分解的过程。烟酸被FDA批准用做降血脂的治疗药已有50多年的历史(Atherosclerosis，2010，210，353-361.)。烟酸及衍生物也表现出了显著且多样的生物活性和药理学性质，如降血脂、抗氧化、防衰老，促进解毒代谢，修复DNA以及食品添加剂等等(Eur Food Res Technol，2015，240，1-17；J Clin Lipidol，2008，2，79-90；MolPharmacol，2001，59，349-357；Atheroscler Suppl，2013，14，7-13；Diabetes Metab J，2012，36，43-55；Int J Clin Pharmacol Biopharm，1977，15：585-589；Int J Dermatol，2002，41，476-481；US patent 3777029 A；US patent 2004191278；J Am Acad Dermatol，2008，35，637-642；The EFSA Journal，2009，949，1-20)。同时，烟酸类化合物还可以作为金属离子的配体，烟酸类化合物经过简单的结构修饰即可获得抗细菌和抗真菌活性的分子(EXCLI J，2009，8，107-114；Rom J Intern Med，2004，42，491-501；US patent20070154614；Int J Pharmacol，2010，6，413-418)。

鉴于此，快速高效的制备烟酸类化合物具有重要的意义和必要性，其中4-烃氧基烟酸类化合物的合成一般以4-卤代烟酸为起始原料，通过铜催化高温条件下的Ullman反应或者强碱介导的亲核取代反应来制备，此路线所用的条件相对苛刻，起始原料昂贵(如分析纯4氯烟酸的价格比烟酸高10倍以上)，另外会产生较多的含氯废水或者废料。

本发明以廉价易得的烟酸为起始原料，通过区域选择性碳氢键直接醚化实现了4-烃氧基烟酸类化合物的制备。反应原料简单易得，操作过程易于控制，合成过程中所产生的含氯废料少；在制备4-烃氧基烟酸类化合物过程中所产生的导向基可回收利用。这对制备含有4-烃氧基烟酸的药物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是开发一种制备4-烃氧基烟酸类化合物的新方法。该方法原料简单易得，不需要繁琐的操作，耗能低，是一种适合大规模制备的简便有效的方法。

本发明以廉价易得的如通式(II)所示的烟酸类化合物为起始原料，利用碳氢键区域选择性醚化作为关键技术，实现如下通式(I)所示的4-烃氧基烟酸类化合物的制备。

通式(I)和(II)中：

取代基R₁代表：氟、氯、溴、三氟甲基、具有1～15个碳原子的烷基、具有1～15个碳原子的烷氧基、具有1～15个碳原子的烷胺基、具有3～15个碳原子的环烷基、具有4～15个碳原子的环烷基烷基、具有6～15个碳原子的芳基、具有6～15个碳原子的芳氧基、具有6～15个碳原子的芳胺基、具有7～15个碳原子的芳烷基，其中的芳基可以在其邻间对位含有烷基、烷氧基、芳氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基和硝基等。