[发明专利]一种多西他赛杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种多西他赛杂质：10‑双氯乙氧羰基多西他赛的制备方法，包括以下步骤：(1)以7‑三乙基硅基‑10‑去乙酰基巴卡亭III为原料，和氯甲酸‑2,2‑二氯乙酯进行反应，得到产物I；(2)产物I和多西侧链酸在缩合剂的作用下，反应生成产物II；(3)产物III在盐酸的作用下，得到10‑双氯乙氧羰基多西他赛。本方法操作简单，收率高，产品纯度好，所得产物对多西他赛质量研究有重要意义。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种多西他赛杂质10-双氯乙氧羰基多西他赛的制备方法。

背景技术

多西他赛，为紫杉类药物，它的药理作用是通过促进微管双聚体装配成徼管，同时通过防止去多聚化过程而使徼管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。随着技术的发展，USP41更新了若干多西他赛杂质，6-Dichloroethoxy carbonyldocetaxel(即本发明所述10-双氯乙氧羰基多西他赛)为其中之一。为了更好地与国际接轨，在多西他赛的质量研究中也需要对该杂质进行深入研究，因此很有必要制备高纯度的10-双氯乙氧羰基多西他赛。暂未查得合成该杂质的相关文献报道。

发明内容

针对多西他赛的研究需求，本申请人提供了一种多西他赛杂质的制备方法，本方法操作简单，收率高，产品纯度好，所得产物对多西他赛质量研究有重要意义。

所述多西他赛杂质：10-双氯乙氧羰基多西他赛结构如式(1)所示：

本发明所述多西他赛杂质的制备方法包括以下步骤：

(1)7-三乙基硅基-10-去乙酰基巴卡亭III以溶剂溶解，加入氯甲酸-2,2-二氯乙酯进行反应，反应完全后反应液加水淬灭，加酸中和至水相显酸性，收集有机相并减压浓缩至无溶剂蒸出，加入甲苯，继续浓缩到大量固体析出，抽滤，干燥得到产物I；

(2)产物I以溶剂溶解，与多西侧链酸和缩合剂反应，抽滤反应液，滤液经稀盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤后浓缩至粘稠状；将浓缩液滴加入搅拌中的正庚烷，析出固体，抽滤，干燥得到产物II；

(3)产物II溶于甲醇中，滴加盐酸进行反应，反应结束后，加入二氯甲烷，再以饱和碳酸氢钠中和至水相显弱碱性；收集有机相浓缩，浓缩物经柱层析纯化得到式(1)所示的多西他赛杂质，即10-双氯乙氧羰基多西他赛。

优选的，步骤(1)反应的溶剂为二氯甲烷和吡啶，其中吡啶用量与原料7-三乙基硅基-10-去乙酰基巴卡亭III的比例为2～10(V/W)，所述氯甲酸-2,2-二氯乙酯与原料7-三乙基硅基-10-去乙酰基巴卡亭III的比例为1.2～2.4(W/W)。

优选的，步骤(1)的反应温度为0～10℃，反应时间15～60min。

优选的，步骤(2)所述反应溶剂为甲苯或者二氯甲烷。

优选的，步骤(2)所述多西侧链酸与产物I的比例为0.5～2(W/W)。

优选的，步骤(2)所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂和4-二甲氨基吡啶联用，其中碳二亚胺类缩合剂与产物I的摩尔比为1.5～2:1。

优选的，所述碳二亚胺类缩合剂包括N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。

优选的，步骤(2)反应温度为15～25℃，反应时间为1～2h。

优选的，步骤(3)所述盐酸与产物II的当量为2～10。

优选的，步骤(3)反应温度为15～25℃，反应时间为2～4h。

上述制备过程发生的反应路线如下：