[发明专利]基因突变体及其应用

说明书

本发明公开了一种X‑连锁智力障碍相关的核酸、基因突变体及其应用。该X‑连锁智力障碍相关的核酸，与野生型OPHN1基因相比，具有c.1534GT突变。本发明的核酸是X‑连锁智力障碍相关的OPHN1基因上的一种新的突变后的核酸，通过检测该核酸在生物样品中是否存在，可以有效地检测生物样品是否患X‑连锁智力障碍。OPHN1基因上的致病突变位点的发现，进一步拓展和完善了X‑连锁智力障碍的检测和研究，为该疾病的诊断或治疗提供了新的检测位点，以及新的检测方法和途径。

技术领域

本发明涉及生物领域，具体地，本发明涉及基因突变体及其应用，更具体地，本发明涉及核酸、基因突变、多肽、生物模型、用于治疗X-连锁智力障碍的药物、用于检测患X-连锁智力障碍的试剂盒、构建体及重组细胞。

背景技术

先天性智力障碍主要是由中枢神经系统发育异常引起的并可能伴有代谢紊乱等症状的复杂性疾病，据统计，智力障碍患者占总人口的1％～3％，男女比例为(1.4～1.6):1。引起先天性智力障碍的因素包括基因拷贝数发生变化、核苷酸小片段的缺失或插入、调控元件功能异常、表观遗传改变等。10％～15％智力障碍与X染色体连锁有关，X染色体的基因约占人类基因组的4％，这说明与智力相关的基因相对集中于X染色体上，并且研究发现人类X染色体基因在中枢神经系统中的表达量是其它组织中的2.8倍，进一步表明X染色体基因在大脑正常发育和功能中的重要作用。

早期通过连锁分析和候选基因测序确定X-连锁智力障碍(X-linkedIntellectual Disability,XLID)相关基因，高通量技术的出现加快了这一进程，自2007年更新10年来，与XLID相关的基因数量从72个增长到141个，增长了96％，主要通过高通量微芯片及下一代测序发现。这些基因中有多个基因与神经系统的突触连接、信号传递和其他信号通路有关，也有基因与脂肪酸代谢、基因转录、染色体加工以及氨基酸合成等有关。其中定位于Xq12并由25个外显子组成的OPHN1(oligophrenin-1)是X连锁的与智力障碍有关的基因之一，它编码91-kd Rho-GTP酶激活蛋白(RhoGAP)，参与调节RhoGTP酶的传导信号传导过程，与神经系统正常发育密切相关。OPHN1广泛表达于机体神经系统的各个部分，人们推断这个基因中的突变可导致除认知损害外还有其他临床症状的复杂的综合症。由于大脑中OPHN1被表达的地方具有高度可塑性的结构特点，与其它组织相比，大脑对于OPHN1功能的损伤具有更高的敏感性。OPHN1基因内突变如SNV、插入缺失、易位都会影响传导信号的传导过程，使大脑处理信息的能力被限制，从而导致智力障碍。

随着测序技术的发展，越来越多的X连锁智力障碍相关基因及其变异得到鉴定，为遗传性X连锁智力障碍的分子学诊断提供了基础，使得更多的遗传性X连锁智力障碍患者得到诊断与治疗。然而，由于遗传性X连锁智力障碍具有很强的遗传异质性，目前仍有大量的致病基因及突变未被鉴定，所以这方面的研究还有很大的空间，仍需要继续加强基因及突变鉴定方面的研究。

发明内容

OPHN1基因编码RhoGTP酶激活蛋白(RhoGAP)，参与调节RhoGTP酶的信号传导过程，与神经系统正常发育密切相关。OPHN1广泛表达于机体神经系统的各个部分，人们推断这个基因中的突变可导致除认知损害外还有其他临床症状的复杂的综合症。但是由于大脑中OPHN1被表达的地方具有高度可塑性的结构特点，与其它组织相比，大脑对于OPHN1功能的损伤具有更高的敏感性。