[发明专利]一种尼美舒利的固体分散微粉及其制备方法

说明书

本发明公开了一种尼美舒利的固体分散微粉，尼美舒利以聚维酮和羟丙甲纤维素为分散载体材料，通过超临界流体结晶制备而成。本发明所公开的固体分散微粉制备方法操作简单、条件温和、可控性好且无溶剂残留；所得尼美舒利的固体分散微粉粒径小、分散性好且具有很好的稳定性，饱和溶解度可达尼美舒利原料药的5倍以上(pH＝6.8)；该微粉可用于制备尼美舒利的增溶速释颗粒，在pH＝6.8的溶出介质中可快速溶出，且平衡溶出度为原料药和尼美舒利颗粒的2倍以上；该微粉还可用于制备尼美舒利的片剂、胶囊剂或混悬剂等。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种尼美舒利的固体分散微粉及其制备方法。

背景技术

尼美舒利(Nimesulide)是一种非甾体类抗炎药，具有良好的抗炎、镇痛和退热作用，是世界上第一个上市的强选择性环加氧酶抑制剂，临床上用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、呼吸道炎症、术后疼痛和水肿、发热等疾病。但尼美舒利以甲磺基作为活性基团，是非酸类非甾体类抗炎药，其pKa为6.5，在水和酸性介质中几乎不溶，属于BCS II类(低溶高渗)药物，在水、0.1mol/L盐酸溶液、pH 6.8磷酸盐缓冲液中饱和溶解度分别仅为0.010、0.007和0.019g/L。因此，需服用较高剂量的药物以维持治疗用量的血药浓度，可能引起胃肠道不良反应、肝炎、肝损害和肾功能衰竭等毒副作用。

为改善尼美舒利的药效或降低毒副作用，CN 201010122790.2、CN200810181030.1和CN 201210114680.0等公开了多种尼美舒利缓释制剂及制备方法，但缓释制剂抑制了尼美舒利的溶出，在其半衰期内不能完全溶解释放，不利于提高药效；CN201010526114.1公开了一种改善溶出性能的尼美舒利药物组合物及其制备方法，但所得制剂中尼美舒利仍以晶体形式与辅料混合，平衡溶解度并未得到明显提高，不利于降低剂量和减小毒副作用；CN 201210142624.8针对尼美舒利溶出度低的特点，以共聚维酮或聚维酮作为主要的分散载体材料，采用热熔挤出技术制备了速释型尼美舒利固体分散体，使药物在pH7.4水性介质中的体外溶出度得到较大幅度的提高，但该技术需使药物和载体材料在熔融状态下混合，涉及较高的操作温度，得到的颗粒较大而且药物的结构可能会被破坏，同时可符合热熔挤出条件的载体材料数目和种类也比较有限，不利于多元化和最佳制剂的筛选。

相比于CN 201210142624.8，CN 201610127659.2提供了一种超临界抗溶剂结晶技术制备尼美舒利-左旋聚乳酸复合微球的方法，该制备方法操作条件温和，制备得到的微粒粒径在1～10μm范围内，而且可显著提高尼美舒利的溶解度。但由于左旋聚乳酸为脂溶性载材，CN 201610127659.2所得微球药物溶出极为缓慢，第一天累计释药仅31.12％，导致大部分药物在其半衰期内不能溶解释放，影响药效。Valentina Prosapio等(Prosapio V，Reverchon E，Marco I D.Formation of PVP/nimesulide microspheres bysupercritical antisolvent coprecipitation[J].Journal of Supercritical Fluids，2016，118：19-26.)公开了采用超临界抗溶剂结晶技术制备尼美舒利-PVP复合物的方法，所得微粉溶出速度可达尼美舒利原料的2.5倍；但由于制备过程以二甲基亚砜作为溶剂，挥发性差，需在较高操作压力下(90-150bar)才能得到干燥样品，而尼美舒利在该压力范围内在超临界CO₂中具有较高的溶解度，造成产品收率低；同时，得到的样品颜色为黄色，不同于原辅料和现有制剂颜色，难以直接应用于相关制剂；另外由于PVP极易吸湿，单独使用PVP作为载体，得到的固体分散体不稳定，难以储存。

发明内容

针对现有技术中尼美舒利固体制剂存在活性成分溶解度差、溶出速度慢、生物利用度低等缺陷，本发明的目的在于提供一种尼美舒利的固体分散微粉，其可用来制备尼美舒利的增溶速释制剂。