[发明专利]一种阿哌沙班中间体及其制备方法

说明书

本发明提供一种阿哌沙班中间体及其制备方法，包括：5‑氯戊酰氯与溴素进行溴化反应得到2‑溴‑5‑氯戊酰氯；在有机碱的作用下，2‑溴‑5‑氯戊酰氯和对碘苯胺反应得到式(IV)化合物；在无机碱的作用下，式(IV)化合物进行关环反应得到式(III)化合物；式(III)化合物与叠氮化合物进行叠氮取代反应得到式(II)化合物；碱金属醇盐与式(II)化合物反应得到式(I)化合物；各化合物结构式为：该方法以廉价的5‑氯戊酰氯为原料，经过简单的溴化、酰胺化，环合、叠氮取代、水解等步骤就可以得到目标中间体1‑(4‑碘苯基)哌啶‑2,3‑二酮，反应简单，不需要贵金属催化，操作简便，每步收率较高，适合大规模工业化制备。

技术领域

本发明属于阿哌沙班合成技术领域，更具体地，涉及一种阿哌沙班中间体1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban)是百时美施贵宝与辉瑞联合研发的一种抗凝血产品，用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防。阿哌沙班于2011年获得美国FDA批准，并于2013年获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证并在中国上市。

阿哌沙班的结构式为：

美国专利US8884016提出了经由1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮合成阿哌沙班的技术路线。

该合成路线为：

作为该合成路线中的关键中间体之一，1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮在现有技术中是通过对化合物进行脱羧水解去除基团Z(羧基、酯基或氰基)制备得到的。该方法只是在US8884016提及，没有具体方案。该方法存在的问题是：原料不易得，含有多羰基的且带Z基团的化合物不容易合成，类似的结构往往需要贵金属催化的偶联反应才能完成，成本较高，不适合大量生产制备。

发明内容

针对上述问题，本发明提出一种阿哌沙班中间体及其制备方法，该方法以廉价的5-氯戊酰氯为原料，经过简单的溴化、酰胺化，环合、叠氮取代、水解等步骤就可以得到目标中间体1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮。该方法反应简单，不需要贵金属催化，操作简便，每步收率较高，适合大规模工业化制备。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种阿哌沙班中间体的制备方法，包括如下步骤：

(1)于有机溶剂中，将5-氯戊酰氯与溴素进行溴化反应，得到2-溴-5-氯戊酰氯；

(2)于有机溶剂中，在有机碱的作用下，将2-溴-5-氯戊酰氯和对碘苯胺进行酰胺化反应，得到式(IV)化合物；

(3)在无机碱的作用下，将式(IV)化合物进行关环反应，得到式(III)化合物；

(4)于有机溶剂中，将式(III)化合物与叠氮化合物进行叠氮取代反应，得到式(II)化合物；

(5)于有机溶剂中，将碱金属醇盐与式(II)化合物反应得到式(I)化合物1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮；

其中，式(I)化合物的结构为：

式(II)化合物的结构为：

式(III)化合物的结构为：

式(IV)化合物的结构为：

步骤(1)所述的反应，包括如下步骤：

将5-氯戊酰氯溶于有机溶剂中，之后缓慢滴加溴素，然后升温至60～90℃反应8～20h，即得2-溴-5-氯戊酰氯。

步骤(1)还包括蒸馏、洗涤产品的步骤。

步骤(1)中的洗涤，为用环己烷洗涤。