[发明专利]一种阿哌沙班中间体及其制备方法有效
| 申请号： | 201811027961.6 | 申请日： | 2018-09-04 |
| 公开（公告）号： | CN109020874B | 公开（公告）日： | 2021-09-24 |
| 发明（设计）人： | 郭威;李涛 | 申请（专利权）人： | 上海雅本化学有限公司 |
| 主分类号： | C07D211/86 | 分类号： | C07D211/86 |
| 代理公司： | 江苏致邦律师事务所 32230 | 代理人： | 徐蓓 |
| 地址： | 201203 上海市浦东新区*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 阿哌沙班 中间体 及其 制备 方法 | ||
1.一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)于有机溶剂中，将5-氯戊酰氯与溴素进行溴化反应，得到2-溴-5-氯戊酰氯；
(2)于有机溶剂中，在有机碱的作用下，将2-溴-5-氯戊酰氯和对碘苯胺进行酰胺化反应，得到式(IV)化合物；
(3)在无机碱的作用下，将式(IV)化合物进行关环反应，得到式(III)化合物；
(4)于有机溶剂中，将式(III)化合物与叠氮化合物进行叠氮取代反应，得到式(II)化合物；
(5)于有机溶剂中，将碱金属醇盐与式(II)化合物反应得到式(I)化合物1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮；
其中，式(I)化合物的结构为：
式(II)化合物的结构为：
式(III)化合物的结构为：
式(IV)化合物的结构为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应，包括如下步骤：
将5-氯戊酰氯溶于有机溶剂中，之后缓慢滴加溴素，然后升温至60～90℃反应8～20h，即得2-溴-5-氯戊酰氯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的反应，包括如下步骤：
将叔胺、对碘苯胺溶于有机溶剂中，之后滴加2-溴-5-氯戊酰氯，然后于0～10℃反应2～4h，即得式(IV)化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的反应，包括如下步骤：
将无机碱加入有机溶剂中，然后分批加入式(IV)化合物，于10～50℃反应2～8h，即得式(III)化合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的无机碱为磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的反应，包括如下步骤：
于有机溶剂中，将式(III)化合物加入与叠氮化合物，于15～35℃反应2～5h，即得式(II)化合物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的叠氮化合物为叠氮化钠。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的反应，包括如下步骤：
将碱金属醇盐加入有机溶剂中，然后加入式(II)化合物，于5～35℃反应1～4h，即得式(I)化合物。
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