[发明专利]一种高纯度替比培南酯晶体的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度替比培南酯晶体的制备方法，其包括以下步骤：向替比培南酯粗品中加入第一溶剂，搅拌，得到初溶品；在反应温度下，向初溶品中滴加第二溶剂，其后搅拌析晶；所述第一溶剂包括水，所述第二溶剂为乙腈，所述反应温度为0～60℃。本发明可制备得到高纯度、低残留溶剂量的替比培南酯晶体。

技术领域

本发明涉及高纯度替比培南酯的制备的技术领域。

发明内容

(+)-羟甲基(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-3-{[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯-2-匹伏酯，即替比培南酯，是一种口服碳青霉烯类新广谱抗生素，由惠氏立达公司原研开发，之后转让给日本明治制药公司，并于2009年2月获得日本批准，同年4月上市。该药物对除屎肠球菌及绿脓杆菌等少部分菌种外的大多数临床分离的菌株均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，也是第一个用于肺炎链球菌抗药株感染，包括持续性中耳炎、细菌性肺炎等的培南类药物。其对大肠杆菌、肺炎克雷白菌、流感嗜血菌、肺炎军团菌的抑制活性强于对照药如亚胺培南、头孢地尼、阿莫西林和左氧氟沙星等。同时，与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南酯也表现出相同或更强程度的抗菌效果，特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐红霉素肺炎链球菌(MRSP)及流感嗜血杆菌(HaemophilusInfluenzae)表现出极强的抗菌效果。临床研究表明，替比培南酯对儿童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎具有显著的疗效，受到众多制药公司的青睐。

现有技术中对替比培南酯的合成进行了较多的研究，其中较普及且有效的一种合成方法如文献J.Antibiot.59(4)：241-247所述，包括以下合成路线：

通过上述方法合成得到的替比培南酯为粗品，其纯度较低，无法直接进行药用，需要进一步的纯化。

现有技术中采取的纯化方法主要包括在替比培南酯粗品中加入乙酸乙酯搅拌或研磨溶解，其后加入其它溶剂或通过温度改变进行析晶的步骤，其中常见的其它溶剂包括醇类、烷烃类、醚类、酯类等。但研究人员对这些纯化方法进行了反复考察，仍发现其均存在析晶缓慢(通常析晶时间长达20多个小时)、工业生产时周期过长，结晶收率低，产品熔程长，颗粒分散不均匀等缺陷，特别是其通常还具有残留溶剂无法满足ICH指导原则中的Q3C的残留溶剂限度要求这一严重问题。

发明内容

本发明的目的在于提出一种可以得到高纯度、低残留溶剂的替比培南酯晶体的制备方法。

本发明的目的还在于提出一种所得替比培南酯晶体中残留溶剂满足ICH中Q3C的残留溶剂的指导原则的制备方法。

本发明的目的还在于提出一种工业生产周期短，结晶收率高，产品熔程短，晶体形状规则、粒径均一的替比培南酯晶体的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种高纯度替比培南酯晶体的制备方法，其包括以下步骤：

(1)向替比培南酯粗品中加入第一溶剂，搅拌，得到初溶品；

(2)在反应温度下，向所述初溶品中滴加第二溶剂，其后搅拌析晶，将晶体过滤，干燥即可；

所述第一溶剂包括水，所述第二溶剂为乙腈，所述反应温度为0～60℃；

该替比培南酯的结构式如式(Ⅰ)所示：

上述方案中：

所述步骤(1)中替比培南酯粗品可以为刚制备完成后未充分洗涤、干燥的替比培南酯，也可为已经过洗涤、干燥后的替比培南酯，也可为自制或购买的经其他提取、析晶纯化方法后无法满足残留溶剂限度要求的替比培南酯粗晶体。