[发明专利]治疗肿瘤的联合用药物

说明书

本发明公开了治疗肿瘤的联合用药物，具体是指重组人源细胞珠蛋白(rhCygb)制备联合5氟脲嘧啶(5‑FU)在制备治疗肿瘤(尤其是肝癌)药物中的应用。体外实验发现联合用药增强了对肿瘤细胞的杀伤作用并显著抑制了肿瘤干细胞的生长，药物联合效应评估显示了二者具有较强的协同增效作用。二者的联合机制涉及肿瘤细胞内异常氧化应激调控。动物实验进一步证实联合用药显著降低实验动物的肿瘤负荷，瘤体的生长较对照组及单药组显著减缓。因此采用人源细胞珠蛋白联合5‑FU治疗肿瘤具有协同增效且能减低高剂量给药的毒性反应，具有推动肿瘤临床治疗的巨大开发潜力和应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及重组人源细胞珠蛋白的制备，特别涉及重组人源细胞珠蛋白制备和5-FU治疗肿瘤的联合用药物。

技术背景

肝癌发病率及病死率在全球居高，是严重危害人类生命健康的一种恶性肿瘤。多数病例起病于各种慢性肝病所致肝硬化的终末阶段。其发病部位隐匿、症状体征不明显，首次诊断即以进展期病例为多。临床以手术治疗为主，辅以其他治疗，包括化放疗、介入治疗及靶向治疗等。但对中晚期患者疗效不佳且缺乏更多有效的治疗手段及方法。

氧化应激是肿瘤发生发展的独立病因，表现为胞内活性氧及活性氮物质的过度堆积，参与调控胞内多条重要信号通路促进肿瘤的发生发展。肿瘤干细胞是肿瘤细胞的重要亚群，决定了肿瘤非调控性自主生长的特性及肿瘤的异质性，进而促进了肿瘤的复发，转移及治疗耐受等。靶向肿瘤干细胞治疗肿瘤，甚至治愈肿瘤是近年国内外研究的重点及热点。5-FU是最早用于消化道实体瘤的常规一线化疗药物。随着用药时间延长，越来越多患者出现不同程度的不敏感和耐受。耐药机制研究发现，一方面异常的氧化应激显著增强了肿瘤细胞对药物治疗的耐受；我们的研究亦证实氧化应激显著诱导了结肠癌细胞对5-FU治疗的耐受。另一方面肿瘤干细胞异质性分化出耐药的肿瘤细胞亚群，拮抗药物治疗并最终诱导了肿瘤的复发和转移。深入研究发现肿瘤干细胞与氧化应激互为推手，进一步促进了肿瘤的发生发展及药物耐受等不良生物学行为。最近研究发现重组人锰超氧化物歧化酶蛋白(rMnSOD)阻止了非酒精性肝病向肝细胞癌的转化。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸的补充显著降低了胆固醇负荷诱导的DNA氧化应激损伤所致肝细胞癌的发生。硒复合物通过调控氧化应激相关信号抑制了肿瘤干细胞的干细胞性。指出了新型抗氧化剂在治疗肿瘤中的良好运用前景。更多具有抗瘤活性的新型抗氧化剂有待被发现和研究。

Cytoglobin是广泛表达各组织器官的六配位血红蛋白家族成员，具有过氧化氢酶及一氧化氮双加氧酶活性。能催化过氧化氢转化为水和二氧化碳，在肝细胞内能够催化一氧化氮及亚硝酸盐转化为硝酸盐，是维持胞内氧化还原稳态的重要调控子。Cygb在肿瘤组织中的表达显著降低，其低表达与多种恶性肿瘤，包括肝癌、肺癌、肠癌及胶质瘤等的发病、复发及不良预后呈正相关。我们之前的研究发现六配位血红蛋白家族通过调控肿瘤细胞内异常的氧化应激及其下游的分子信号通路，从而拮抗肿瘤的异常增殖及凋亡，发挥着抑癌基因的作用。

重组Cygb蛋白作为一种生物技术合成的功能性蛋白大分子，具有体内蛋白酶的特点。即高效的生物利用度及生物学活性。但较药物小分子，其理化性质不稳定，体内半衰期极短，大大制约其在体内的药用性能。

目前使用rhCygb制备联合其他药物治疗肿瘤还未见研究及报道。

发明内容

本发明的目的是提供重组人源细胞珠蛋白rhCygb与5-FU在制备治疗肿瘤的联合用药物中的应用以及该种治疗肿瘤的联合用药物。

本发明的技术方案如下：