[发明专利]他唑巴坦二苯甲酯的合成方法

说明书

本发明提供了一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。该合成方法包括：在催化剂的作用下，使化合物A和双氧水进行氧化反应，得到他唑巴坦二苯甲酯(合成路线如下)。本申请提供的合成方法中，采用双氧水做氧化剂，唯一的副产物为水，这一方面能够大大减少废固的生成，使三废量得到极大减少，提高工艺的环保性，另一方面由于反应的副产物仅为水，因而采用该合成方法还有利于提高他唑巴坦二苯甲酯产品的纯度。此外，上述合成方法还具有产品的纯度可达98％，后处理操作简单，分离收率高达95.7％及易于放大生产等优点。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。

背景技术

他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。1992年他唑巴坦钠/哌拉西林那的复合制剂(1:8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。他唑巴坦具有稳定性好、毒性低、抑酶活性强等特点，是目前临床评价最有前途的β-内酰胺酶抑制剂。由于他唑巴坦的优异性能，国内外已有多家科研单位和生产厂家对其合成进行了广泛的研究，并取得了一定的成果。

现有文献报道了以6-APA为原料，经重氮化、溴代等反应制得关键中间体青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物，再与2-巯基苯并噻唑缩合后，经氯代得2β-氯甲基-2α-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯，该中间体再经缩合、氧化等步骤得到他唑巴坦酸，总收率为16.3％。该法的缺点是合成路线较长，总收率不理想。

现有文献报道了以2α-甲基-2β-氯甲基-青霉烷酸二苯甲酯为原料，经碘代、1，2，3-三氮唑取代、氧化、脱保护4步反应得到他唑巴坦，4步总收率为51.3％。该法虽然反应步骤少，总收率高，但起始原料价格昂贵，成本较高，不适合工业化大生产。

另一篇文献以青霉烷-3α羧酸二苯甲酯-1β-氧化物为原料经开环、氯甲基化、叠氮化、高锰酸钾氧化、1，3-偶极环加成、脱保护等步骤合成他唑巴坦。该路线步骤较短，但原料价格较高，对设备要求也高，而且需要使用汞氧化物，环境污染较为严重。

另一篇文献以6-氨基青霉烷酸为原料，以酯化、氧化反应制得关键中间体6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯，再与2-羟基苯并噻唑缩合后，经氯代、成环、氧化、水解等反应得到他唑巴坦，总收率达8％以上。该合成路线较长，工艺过程复杂，收率低，不适于工业化大生产。

另一篇文献报道了以青霉素G钾盐为原料合成他唑巴坦的合成路线。虽然青霉素G钾盐相对于6-氨基青霉烷酸价格便宜，但在该合成工艺中使用了危险易爆的物质，并且在亲核取代反应中生成了六元环异构化副产物，总收率低。

又一篇文献报道了以50％双氧水和乙酸酐作氧化剂，替代高锰酸钾合成他唑巴坦二苯甲酯，减少了固废的生成。但反应机理是现场生成危险易爆的过氧乙酸实现底物的氧化，不适于工业化大生产。

综上所述，目前他唑巴坦的合成路线存在合成步骤长，合成技术复杂，副产物较多，收率低，生产成本高，环境污染严重等问题。国内对他唑巴坦的研究尚未取得令人满意的结果，因此，研究出切实可行的适合于工业化大生产的工艺路线具有重要意义。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，以解决现有的合成他唑巴坦二苯甲酯的方法存在副产物较多、产品收率低及环境污染严重的问题。

为了实现上述目的，本发明提供了一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，合成方法包括：在催化剂的作用下，使化合物A和双氧水进行氧化反应，得到他唑巴坦二苯甲酯，合成路线如下：

进一步地，化合物A和双氧水的摩尔比为1:1～10。

进一步地，化合物A和双氧水的摩尔比为1:2～10。

进一步地，氧化反应的反应温度为20～100℃。