[发明专利]一种治疗高眼压症药物中间体的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗高眼压症药物中间体的制备方法，本发明提供了一种高选择性磺化4‑氟异喹啉制备4‑氟异喹啉‑5‑磺酸的方法，采用杂多酸作为添加剂在对4‑氟异喹啉进行磺化反应时，提高了4‑氟异喹啉的转化率，并且降低了8位磺化副产物的比例，与现有技术相比，目标产物的选择性显著提高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗高眼压症药物中间体的制备方法。

背景技术

青光眼是一种无痛的视网膜神经节细胞退行性疾病,能不可逆的损伤视神经，导致视力下降甚至失明。青光眼严重影响全球6千多万人的身体健康，己成为当今第二大致盲疾病。青光眼的发病机制复杂,但目前主要认为眼内压升高是导致青光眼的首要原因。因此，降低眼压成为治疗青光眼的主要手段。

Rho/ROCK信号通路对眼压的有效调节己成为青光眼治疗的研究热点。该类靶点抑制剂可通过增加房水流出速率来降低眼内压,具有较小的副作用和较好的耐受性。瑞舒地尔是一种新型ROCK抑制剂，该药由兴和株式会社研发，于2014年9月由日本厚生劳动省批准上市，用于青光眼和高眼压症的治疗。

瑞舒地尔化学名称为(S)-4-氟-5-(2-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-磺酰基)-异喹啉盐酸盐二水合物，分子式为C₁₅H₂₃ClFN₃O₄S，分子量为395.88，CAS登记号为887375-67-9，其游离碱的结构式如式(1)所示：

通过逆合成分析可知，瑞舒地尔由A片段和B片段通过磺酰胺键连接而成，A结构片段为7元氮杂环，B结构片段可为4-氟异喹啉-5-磺酸。其中B结构片段由4-氟异喹啉通过磺化反应得到，反应式如Scheme 1所示：

由Scheme 1所示的反应方程式中可以看出，在磺化反应中异喹啉5位和8位存在竞争关系；文献Heterocycles，2011,83(8):1771-1781,A Practical Synthesis of NovelRho-Kinase Inhibitor，(S)-4-Fluoro-5-(2-methyl-1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)isoquinoline中对该步反应做了细致的研究，在磺化过程中采用FeCl₃作为添加剂可以使主副产物达到2.4:1，但仍有20％的4-氟异喹啉未反应完全；当采用4-氟异喹啉的硫酸盐作为底物与三氧化硫进行磺化、然后采用SOCl₂进行一锅反应直接制备出4-氟异喹啉-5-磺酰氯时虽然转化率达到了100％，但是该反应收率仅为39％，其原因还是由磺化反应中异喹啉5位和8位存在竞争关系导致副产物过多。

张朋等人(山东化工，2012年,第5期，25-28，异喹啉-5-磺酸合成及反应机理研究)以异喹啉为原料，先与氯化氢成盐，再与发烟硫酸定向反应生成异喹啉-5-磺酸，一次性收率达到84.6％；但该底物中不含氟原子，与4-氟异喹啉结构不同，导致了反应存在差别。

所以开发一种高选择性4-氟异喹啉磺化工艺对于制备瑞舒地尔具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗高眼压症药物中间体的制备方法，具体的本发明提供了一种高选择性磺化4-氟异喹啉制备4-氟异喹啉-5-磺酸的方法，本发明发现杂多酸作为添加组分在对4-氟异喹啉进行磺化反应时不仅可以增加底物4-氟异喹啉的转化率，而且可以降低8-位磺化副产物的生成。

本发明是通过如下技术方案实现上述的目的，一种治疗高眼压症药物中间体的制备方法，在杂多酸的存在下，4-氟异喹啉与磺化剂反应生成4-氟异喹啉-5-磺酸。

优选的，所述治疗高眼压症药物中间体的制备方法，具体包括如下步骤：