[发明专利]一种他唑巴坦中间体6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法

说明书

本发明提供一种他唑巴坦中间体6‑溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，包括以下步骤：该方法以6‑APA为原料，经过氢溴酸溶液，亚硝酸钠，双氧水溴化反应生成6‑APA二溴产物；再与二苯基重氮甲烷酯化；然后与焦亚硫酸钠反应变成青霉烷酸二苯甲酯单溴物，经过双氧水氧化生成他唑巴坦中间体6‑溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜。整个合成路线的原料均廉价易得，操作简便，收率高，操作成本低，工艺绿色环保，十分适合于工业化生产，具有极强的工业应用价值。

技术领域

本发明属于医药化工制备技术领域，具体涉及一种他唑巴坦中间体6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法。

背景技术

他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，其化学名为[2S-(2a,2β,5e)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3,-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环(3,2,0)-庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。它是目前临床效果最佳的β－内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦复合药(他唑巴坦/哌拉西林),首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。目前他唑巴坦的合成主要有两条路线，主要区别在于引入三氮唑环的方式不同，一条是在主体结构上构造三氮唑环，另一条是直接引入三氮唑环。但是两条路线都是以青霉烷酸二苯甲酯亚砜为前体，然后通过不同的方式合成他唑巴坦，而6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜是合成青霉烷酸二苯甲酯亚砜的前体。因此，6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜是β－内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的关键中间体。以此，合成开发6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜具有重要的经济社会价值，对他唑巴坦的工业化生成有着重要的意义。

目前，经过中外文献资料检索，他唑巴坦中间体6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜的合成方法大致有如下几种：

(1)文献J.Med.Chem1987,(30),1469-1474；EP1686131报道了如下合成路线：

(2)文献synthesis 2005(3)442-446中报道如下路线：

(3)文献synthesis 1986(4)292-296和721-728中报道如下路线：

(4)中国专利CN01935234A中报道如下路线：

(5)中国专利CN106967089A中报道如下路线：

综合上述几条路线总结，路线(1)中氧化剂用到了价格昂贵的间氯过氧苯甲酸，且脱溴用到高压氢化反应，此路线成本高，操作安全性低，受到设备场地限制，不适合工业化生产；路线(2)中用到了价格昂贵的DCC酯化脱水剂，成本高，且DCC反应后的副产物不易除干净，易产生携带，对产品的质量有影响，处理困难，同样不适合工业化生产；路线(3)中采用价格昂贵的溴化钾以及极不稳定的过氧乙酸，不易运输，安全性差，给工业化生产带来潜在的安全隐患；路线(4)中同样用到了价格昂贵的DCC，且用到了乙酰丙酮酸钼作为催化剂，不适合工业化生产；路线(5)中在两相反应液中上保护比较困难，且在碱性溶液条件下不稳定，实际操作收率不高，工业化生产不现实。因此，开发一条安全，绿色，环保，经济价值高的6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜的合成方法对他唑巴坦工业化生产具有极其重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺生产安全，操作简单，易于提纯、收率较高且实施成本较低的他唑巴坦中间体6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法。

一种他唑巴坦中间体6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，包括如下步骤：