[发明专利]一种用于抗肿瘤药物递送的聚二硫苏糖醇纳米体系及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于聚二硫苏糖醇的载药纳米体系及其制备方法和应用。本发明制备组成和结构可控的含有二硫键的新聚合物聚二硫苏糖醇，成功构建了抗肿瘤药物靶向递送的纳米载体；并将不同的抗肿瘤药物接枝到聚二硫苏糖醇上的羟基上，然后经过单乳法、纳米沉淀法等纳米粒制备工艺，形成粒径均一且稳定的纳米粒溶液。本发明的新聚合物聚二硫苏糖醇接枝药物后性质稳定，有良好的生物相容性和可降解性，并且具有GSH快速还原响应性，提高了纳米载体的靶向递送效率，实现药物在肿瘤细胞内的定位可控释放，提高了疏水药物的生物利用度，在医药领域具有良好的应用前景和广阔的发展空间。

技术领域

本发明属于功能高分子材料和生物医药技术领域。更具体地，涉及一种用于抗肿瘤药物递送的聚二硫苏糖醇纳米体系及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤已成为威胁人体生命健康的主要疾病之一。尽管临床上有超过90多种抗肿瘤药物，但绝大多数抗肿瘤药物存在水溶性差、控释效果差、靶向性差和促使肿瘤产生强烈耐药性等缺点。同时，这些药物对正常组织和器官也能带来严重的毒副作用，降低人体免疫力。

刺激响应性聚合物体系因为可以对温度、光照、酶、pH等外界环境做出响应，已被广泛应用于纳米药物领域。其中还原响应控释方法已经被不少研究者们报道，主要用于靶向肿瘤细胞的药物控释体系的制备。还原响应性一般是指将具有还原敏感性的基团引入到高分子聚合物中，利用肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽的还原作用，将药物体系中的这些特定基团如二硫键断裂，从而将药物释放到细胞内。谷胱甘肽是体内重要的自由基清除剂和抗氧化剂，研究表明，谷胱甘肽在体液和细胞外基质中的浓度为2～20μM，细胞质内的浓度为2～10mM，而肿瘤细胞内的谷胱甘肽浓度至少是正常细胞的4倍。这一特别的浓度梯度的变化，让含二硫键的释药体系近年来在生物医学领域展现出了广泛的应用前景。

传统的化疗和靶向治疗是目前临床肿瘤治疗重要而有力的手段，但是在治疗过程中，由于药物的特异性较低，水溶性低，毒性高，导致在杀灭癌细胞的同时也会不可避免的对机体正常细胞产生损伤作用，从而影响机体健康器官的功能。例如，喜树碱是1966年由M.E.Wall和M.C.Wani筛选出来的抗癌药物，是一种喹啉类生物碱。由于喜树碱水溶性较低，难以制备较理想的制剂。目前，喜树碱用于纳米载药体系的方法主要有两种：物理载药和化学载药。前者是通过脂质体，胶束等利用物理吸附包载喜树碱，后者则是通过化学键将喜树碱接枝于载体。许多研究表明通过喜树碱20位羟基的接枝可以增加其内酯环的稳定性，改变亲疏水性能。最常见的是将喜树碱接枝到3kDa到40kDa的聚乙二醇上形成聚乙二醇前药。Enzon公司所开发的Prothecan，将喜树碱连接到分子量为4000的聚乙二醇的两端，目前已经进入Ⅲ临床研究阶段。除此之外，用于喜树碱接枝的大分子载体还有聚L-谷氨酸(PGA)，多糖以及一些合成高分子。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷和不足，提供一种用于抗肿瘤药物递送的聚二硫苏糖醇纳米体系。本发明以二硫苏糖醇为单体，快速而简便地制备得到具有良好的生物相容性的聚二硫苏糖醇；以聚二硫苏糖醇接枝疏水性抗肿瘤药物从而形成的抗肿瘤药物递送体系，实现了疏水药物的可控载药，改善了药物的溶解性，极大的提高了疏水药物的可利用性，并且具有GSH快速还原响应性，提高抗肿瘤药物的靶向性。

本发明的第一个目的是提供一种聚合物PDTT。

本发明的第二个目的是提供上述聚合物PDTT的制备方法。

本发明的第三个目的是提供上述聚合物PDTT在作为或制备药物传递载体方面的应用。

本发明的第四个目的是提供一种具有还原响应性的用于药物递送的聚二硫苏糖醇纳米体系。

本发明的第五个目的是提供上述聚二硫苏糖醇纳米体系的制备方法。

本发明的第六个目的是提供上述聚合物PDTT或上述聚二硫苏糖醇纳米体系在制备抗癌药物中的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：