[发明专利]一种高纯度匹伐他汀钙新晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种高纯度匹伐他汀钙新晶型及其制备方法。该晶型X射线粉末衍射图2θ角在4.7±0.2°、7.0±0.2°、9.3±0.2°有吸收峰。本发明使用乙酸钙作为所提供的匹伐他汀钙钙离子源，制备得到的新晶型具有明显区别于现有晶型的X‑射线粉末衍射图特征，其稳定性相比文献报道的晶型A更好，制备过程简便、重现性好，且在结晶过程中未使用有机溶剂。因此本发明提供的匹伐他汀钙新晶型是匹伐他汀钙的一种具有实用价值的新晶型。

技术领域

本发明属于有机化学领域和药学领域，具体涉及一种匹伐他汀钙的新晶型及其制备方法。

背景技术

HMG-CoA还原酶抑制剂双-[(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-奎琳基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐(如结构式I化合物，通用名为Pitavastatin Calcium，匹伐他汀钙)。

匹伐他汀钙是由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”，是继阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一强效他汀类降脂药物。他汀类药物的作用机制为3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性。最近的研究也发现，他汀类药物不仅能明显降低血脂，而且还有保护心脑血管功能的作用。因此，匹伐他汀钙因其效果好，副作用小，越来越被临床医生重视和使用。

多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线、以及贮存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

匹伐他汀钙存在多种结晶形式。专利WO2004072040(中国专利CN200480003952.3)公开了匹伐他汀钙的多晶形态A、B、C、D、E、F及非晶形态，同时公开了其制备方法和包括这些形态的药物组合物，其中B、C、D、E、F晶型是通过A晶型在不同温度和溶剂条件下得到；专利US2005209259公开了匹伐他汀钙的无水非晶态，其提供了两种制备方法，一种方法为在四氢呋喃和环己烷中，得到的固体在50℃真空干燥15小时，另一种为在乙醇和异丙醇中，得到的固体在室温真空干燥得到非晶态。

在对匹伐他汀钙晶型的研究过程中，我们根据专利CN200480003952.3中公开的方法制备得到匹伐他汀钙晶型A，其含水量为9.89％，并对其进行稳定性考察，加速稳定性试验的条件为40±2℃，相对湿度75％±5％，长期稳定性试验的条件为25±2℃，相对湿度60％±10％，稳定性实验数据见表1。

表1匹伐他汀钙晶型A稳定性试验