[发明专利]N-(O;O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法

说明书

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种N‑(O,O‑二异丙基磷酰基)‑反‑4‑羟基‑L‑脯氨酸的制备方法。向纯化水中加入L‑羟基脯氨酸，降温，搅拌下开始滴加25％氢氧化钠溶液，调节pH＝9.0‑10，搅拌至澄清，待用；低温下向亚磷酸二异丙酯中滴加次氯酸钠，快速搅拌保温反应，气相检测DIPP反应完全后加入亚硫酸氢钠；加入制备好的L‑羟基脯氨酸溶液，控制反应体系pH保持碱性，加毕保温至反应液pH不再变化；用卤代烷烃洗涤，分层，水相使用盐酸调至酸性，加入酯类有机溶剂萃取，有机相减压浓缩，降温抽滤，40℃真空干燥，得到白色粉末状固体。本发明所述的制备方法副反应少，收率高，纯度高，反应条件温和。

技术领域

本发明属于医药中间体技术领域，具体的涉及一种N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法。

背景技术

L-羟基脯氨酸(L-Hyp)经过亚磷酸二异丙酯(DIPP)保护得N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸(DIPP-Hyp)，是厄他培南侧链的一个重要中间体。

厄他培南侧链是合成厄他培南的重要中间体，据文献报道厄他培南侧链大致可分为有保护基团的和盐酸盐两种形式，其中保护基形式的又可分为氨基保护与氨基、羧基双保护形式，且保护基也不相同，主要有烯丙氧羰基和对硝基苄氧羰基两种，不同形式侧链其合成路线及工艺也不相同。亚磷酸二异丙酯(DIPP)与常见的BOC，PNZ等氨基保护基相比反应活性相当，但价格低，易脱除，所以采用其作为保护基。

目前报道的文献中DIPP-Hyp的合成主要由DIPP在氯代试剂如硫酰氯或次氯酸钠的存在下转化为二异丙基亚磷酰氯，然后再与L-Hyp反应生成标题化合物。使用硫酰氯反应产生二氧化硫、盐酸副产物，环保成本较高。Karel M.J.Brands等人发表的Efficient One-Pot Synthesis of the 2-Aminocarbonylphrrolidin-4-ylthio-Containing Side Chainof the New Broad-Spectrum Carbapenem Antibiotic Ertapenem采用次氯酸钠作为氯代试剂，先用碱液溶解L-Hyp，加入DIPP，再滴加次氯酸钠反应生成DIPP-Hyp，此方法次氯酸钠与L-Hyp直接接触易发生副反应，产品纯度低，收率低，且反应进程检测较困难，实际操作收率质量不稳定。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法。该制备方法解决了传统合成工艺存在的副反应多、产品收率低以及产生废气的问题，具有副反应发生少、产品收率高、反应可控和环保的优点。

本发明所述的N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)向纯化水中加入L-羟基脯氨酸(L-Hyp)，降温至-5～5℃，搅拌下开始滴加25％氢氧化钠溶液，调节pH＝9.0-10，搅拌至澄清，待用；

(2)低温下向亚磷酸二异丙酯(DIPP)中滴加次氯酸钠，快速搅拌保温反应，气相检测亚磷酸二异丙酯反应完全后，加入亚硫酸氢钠淬灭反应；

(3)滴加步骤(1)配制好的L-羟基脯氨酸溶液，控制反应体系pH保持碱性，加毕保温至反应液pH不再变化；

(4)用卤代烷烃洗涤，分层，水相使用盐酸调至酸性，加入酯类有机溶剂萃取，合并有机相进行减压浓缩，降温抽滤，30～50℃真空干燥，得到白色粉末状固体，即N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸。

其中：

步骤(2)中亚磷酸二异丙酯与次氯酸钠的反应温度为-30℃～-10℃。

步骤(2)中快速搅拌为转速400r/min以上。