[发明专利]一种乌司他丁冻干粉制剂的制备方法

说明书

本发明公开了药物制剂领域的一种乌司他丁冻干粉制剂的制备方法。该乌司他丁冻干粉制剂的配方为，每1000支：乌司他丁2500万单位～10000万单位、甘露醇0～20g、氯化钠0～2g、磷酸氢二钠0～2g和磷酸二氢钠0～2g；本发明提供的乌司他丁冻干粉制剂的制备方法有以下特点：室温配制，解决了工业化生产温度低较难控制的问题，节约了能耗；同时，在室温下先配制磷酸盐缓冲溶液，再加入活性成分乌司他丁，缓冲溶液对活性成分乌司他丁有保护作用。按照本发明提供配方与制备方法制成的乌司他丁冻干粉制剂在便于工业化生产，降低耗能的同时提高活性成分乌司他丁药液的稳定性。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种乌司他丁冻干粉制剂的制备方法。

背景技术

乌司他丁(Ulinastatin)是从人体尿液中分离纯化的一种糖蛋白，其也被称为人尿胰蛋白酶抑制剂(HumanUrinaryTrypsinInhibitor)。乌司他丁具有：减少促炎性细胞因子的生成和释放；调节凝血功能，抑制纤溶亢进，保护血小板；稳定溶酶体膜，抑制多种水解酶活性；免疫调节作用等药理活性。因此，乌司他丁在临床抗炎、脏器保护、脑损伤神经保护、改善微循环等方面具有重要作用。临床上乌司他丁常用于急性胰腺炎、急性循环障碍、急性器官功能衰竭的治疗；大中型手术期的器官保护；以及危重症中全身性炎症反应、多器官功能障碍综合症的预防等。

目前，市售乌司他丁制剂多为粉针剂，粉针剂在使用前需要进行配置复溶。粉针剂的复溶性能与其孔隙率有关，粉针剂的孔隙率指其堆积体积中，粉末颗粒之间的孔隙体积所占的比例。常规情况下，孔隙率越大，粉针剂的复溶性能越优良。现有技术中的冻干粉针剂的复溶性能并不令人满意，而乌司他丁用于急性器官功能衰竭等急救用药时，用药时间至关重要，而冻干粉针剂的复溶速度是影响其用药时间的重要因素，为了解决这一问题，现有技术公开了一种发明，授权公告号为CN105596302B，授权公告日为20170412，名称为一种乌司他丁冻干粉制剂及其制备方法，所述乌司他丁冻干粉制剂的配方为，每1000支：乌司他丁2500万单位～10000万单位、甘露醇1～30g、氯化钠0～10g、磷酸氢二钠0.17～5g和磷酸二氢钠0.32～5g，所述制备方法包括以下步骤：(1)按照配方用量称取甘露醇、氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠于配液桶中，用温度为2～4℃注射用水搅拌至溶解；加入医用活性炭搅拌混匀后，使用0.45μm滤膜过滤脱碳，并保持温度为2～4℃，此溶液为辅料溶液；用2～4℃的注射用水溶解上述配方量的乌司他丁，并与上述2～4℃辅料溶液混合均匀，得到药液A，下述步骤(2)-(5)中涉及的所有药液均保持在2～4℃；(2)用盐酸或氢氧化钠溶液调节上述药液A的pH值至5.5～6.0，得到药液B；(3)用2～4℃注射用水将上述药液B补足体积至1500mL，混匀，得到药液C；(4)采用0.22μm滤膜对药液C进行两次过滤除菌，得到冻干前药液D；(5)分装冻干前药液D，半加塞，于冻干机中冷冻干燥。

现有技术中通过在冷冻干燥的预冻过程中采用“快-慢-快”的三步预冻方式，一方面加快了乌司他丁冻干粉的干燥速率，减少其活性降低的可能性；另一方面，提高了乌司他丁冻干粉制剂的复溶性能。虽然通过现有技术制备的乌司他丁冻干粉的复溶性能优异，但是依旧存在如下问题：1、现有技术中的该药物组合物能够在2～4℃的低温环境配制下保持相对稳定，但是工业化生产过程中冷冻水一般控制在7-11℃左右，再降低温度，需消耗大量能耗，所以实际大生产中很难将该产品配制环境、设备、注射用水控制在2～4℃的低温环境下；2、现有技术中的甘露醇、氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠是同时加入配液桶中配制的，而后加入乌司他丁，混合液不能对乌司他丁起到充分的保护，影响活性成分乌司他丁药液的稳定性；3、现有技术中采用2摩尔/升盐酸或2摩尔/升氢氧化钠溶液调节步骤⑴所得药液A的pH值，瞬间加入大浓度pH调节剂会影响活性成分乌司他丁药液的稳定性；4、现有技术在配制过程中使用活性炭，可能导致微量活性炭进入药品从而进入人体血液的风险。

发明内容

本发明的目的是提供一种便于工业化生产，提高活性成分乌司他丁药液稳定性的乌司他丁冻干粉制剂的制备方法。