[发明专利]一种盐酸左布诺洛尔的制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸左布诺洛尔的制备方法，本发明采用S‑1‑叔丁基‑环氧基甲基胺与5‑羟基‑1‑四氢萘酮进行取代反应，经酸化处理后制备得到目标产物盐酸左布诺洛尔。本发明提供的方法大大提升了反应的区域选择性，避免发生副反应，有效提高了盐酸左布诺洛尔的收率和光学纯度，收率达87.3％，ee值超过99％。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种盐酸左布诺洛尔的制备方法。

背景技术

盐酸左布诺洛尔是一类非选择性β-受体阻滞剂，对开角型青光眼具有良好的治疗效果，已被美国FDA列为治疗青光眼的首选药物。作为一种手性药物，现有的合成路线包括手性拆分(中国药物化学杂志，2010，20，1，32)或直接不对称合成(US5426227A；中国药物化学杂志，2003，13，3，166)，但是，采用手性拆分法制备盐酸左布诺洛尔普遍存在拆分后合成效率不高的问题，直接不对称合成盐酸左布诺洛尔通常采用手性环氧氯丙烷作为原料，由于环氧氯丙烷分子与亲核试剂反应时，有2个反应位点(1位和3位，对消旋环氧氯丙烷来说，1位和3位反应得到的产物一致；但是对手性环氧氯丙烷来说，1位和3位反应得到的产物的立体构型发生翻转)，存在区域选择性差造成光学纯度难以控制的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸左布诺洛尔的制备方法，本发明提供的方法盐酸左布诺洛尔收率和光学纯度高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种盐酸左布诺洛尔的制备方法，包括以下步骤：

将5-羟基-1-四氢萘酮与S-1-叔丁基-环氧基甲基胺、碱性试剂和溶剂混合，进行取代反应，得到S-5-(3′-叔丁胺基-2′-羟基)-丙氧基-3,4-二氢-1(2H)萘满酮；

将所述S-5-(3′-叔丁胺基-2′-羟基)-丙氧基-3,4-二氢-1(2H)萘满酮进行酸化处理，得到盐酸左布诺洛尔。

优选地，所述5-羟基-1-四氢萘酮的制备方法，包括以下步骤：

将1,5-二羟基萘、金属催化剂、还原剂和醇-水溶剂混合，进行还原反应，得到5-羟基-1-四氢萘酮。

优选地，所述金属催化剂包括钯碳或雷尼镍；所述金属催化剂的质量为1,5-二羟基萘质量的0.5～10％。

优选地，所述还原剂包括甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾、甲酸和水合肼中的一种或多种；所述还原剂与所述1,5-二羟基萘的摩尔比为(1～3)：1。

优选地，所述醇-水溶剂中的醇类化合物包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和仲丁醇种的一种或多种；所述醇-水溶剂中的醇类化合物和水的质量比为(0.05～20)：1；所述醇-水溶剂与1,5-二羟基萘的质量比为(5～15)：1。

优选地，所述还原反应在常压条件下进行；所述还原反应的温度为60～120℃，时间为3～9h。

优选地，所述碱性试剂包括氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠或氢氧化钾；所述溶剂包括甲醇、乙醇、甲醇水溶液或乙醇水溶液。

优选地，所述5-羟基-1-四氢萘酮、S-1-叔丁基-环氧基甲基胺与碱性试剂的摩尔比1：(0.8～1.1)：(1～3)；所述5-羟基-1-四氢萘酮与溶剂的质量比为1：(5～15)。

优选地，所述取代反应的温度为20～90℃，时间为3～12h。

优选地，所述酸化处理后还包括：

将酸化处理后所得体系进行抽滤，采用乙醇对所得滤饼进行重结晶，干燥，得到盐酸左布诺洛尔。