[发明专利]dl-萘普生水作溶剂拆分制备d-萘普生的方法

说明书

本发明公开了一种dl‑萘普生水作溶剂拆分制备d‑萘普生的方法，包括以下步骤：拆分：dl‑萘普生中加入葡辛胺和水，在碱性条件下加热溶解，降温后加d‑萘普生葡辛胺晶种结晶，继续缓慢降温，过夜，抽滤，得d‑萘普生葡辛胺盐及滤液1；分离：d‑萘普生葡辛胺盐分离得到所述d‑萘普生；dl‑萘普生为干品。本发明的水法工艺拆分稳定，质量高，一次效果好，可革除原料的干燥步骤，加快了产品的产出率，节省了能源、人力、时间。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种dl-萘普生水作溶剂拆分制备d-萘普生的方法。

背景技术

中国专利CN86100855B公开了一种dl-萘普生缩合醛肟合成方法，dl-萘普生产品中的l-萘普生无医疗效果。要获得d-萘普生，目前报道试用拆分剂有：辛可尼丁、奎宁、α-苯乙胺、去氢枞胺、松香胺及葡辛胺等。其中：以葡辛胺效果最好，应用较普遍。目前采用的方法是由甲醇作溶剂、葡辛胺做拆分剂，获得工业上的应用，但是拆分效果并不理想，经常需要重复拆分，用水作溶剂进行拆分，有一定效果，但是收率低，达不到应用的效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种dl-萘普生水作溶剂拆分制备d-萘普生的方法，该方法简单实用，能够工业化。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的一个方面提供了一种dl-萘普生水作溶剂拆分制备d-萘普生的方法，包括以下步骤：

拆分：dl-萘普生中加入葡辛胺和水，在碱性条件下加热溶解，降温后加d-萘普生葡辛胺晶种结晶，继续缓慢降温，过夜，抽滤，得d-萘普生葡辛胺盐及滤液1；

分离：d-萘普生葡辛胺盐分离得到所述d-萘普生；

dl-萘普生为干品。

所述在碱性条件下加热溶解是指在碱存在的条件下加热溶解，其中，碱为氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠、碳酸钾或碳酸钠。

所述碱为碳酸钾和氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠、碳酸钠和氢氧化钾中的一种。

拆分时原料配比以dl-萘普生10g计，加氢氧化钾0-1.0g，氢氧化钠0-0.7g，碳酸钾0-4.0g，碳酸钠0-2.5g，乙酸钠0-2.5g，葡辛胺5-12.6g，水50-150ml。

拆分步骤中按原料配比在温度为80～90℃条件下加热溶解后，降温至65～70℃，保温0.1～3h，再次缓慢降温，39℃±1℃加dl-萘普生葡辛胺晶种，在3-4小时之间缓缓降温至30～42℃，缓慢降温至15℃±2℃时抽滤，水洗得d-萘普生葡辛胺盐湿品及滤液1。

所述d-萘普生葡辛胺盐湿品用10ml水洗，水洗液留作下次拆分配比补足水量使用，洗涤后的d-萘普生葡辛胺湿品进行拆分，以此提高萘普生的比旋度。

分离步骤中，d-萘普生葡辛胺盐湿品在氢氧化钠水溶液中50℃-55℃保温至少1小时，冷却放置5小时以上，抽滤，水洗，得葡辛胺；滤液洗液合并，盐酸调节pH至4以下，抽滤，水洗，干燥，得d-萘普生。

所述滤液1中加入氢氧化钠，53℃±2℃保温至少1小时，冷却抽滤，水洗得葡辛胺；滤液和洗液合并，盐酸调节pH，抽滤得掺杂部分d-萘普生的l-萘普生，加氢氧化钾溶液，于125℃回流至少4小时冷却，用盐酸调节pH至4以下，抽滤，干燥，得消旋体，用作继续拆分。

所述分离步骤中d-萘普生-葡辛胺盐、水、氢氧化钠的重量比如下：

d-萘普生-葡辛胺盐 10重量份；

水 60～100重量份；

氢氧化钠 1.5～3重量份。