[发明专利]一种具有生物活性的小分子yNA的制备方法

权利要求书

1.一种具有生物活性的小分子 yNA 的制备方法，其特征在于，包括以下 步骤：

（1）以 Boc-His(Tos)-OH 为原料，通过叔丁氧基保护 Boc-His(Tos)-OH 中 的羧基，得到 Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；

（2）所述 Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯进行脱除叔 丁氧羰基反应，得到 Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；

（3）将所述 Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与 2,2,5,7,8-五甲基苯并二 氢吡喃-6-磺酰氯反应，得到 Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ- 对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；

（4）碱性条件下，将所述 Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ- 对甲苯磺酰基 -L- 组氨酸叔丁酯与碘代物进行 偶联反应，得到偶联产物 Nα-(2,2,5,7,8- 五甲基苯并二氢吡喃 -6- 磺酰基 )-Nα-((S)-2-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 氨 基)-4-丁酸叔丁酯基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；

（5）在吡啶和醋酸酐的条件下，脱去所述偶联产物 Nα-(2,2,5,7,8-五甲基 苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-丁酸叔丁酯基)-Nτ- 对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯的对甲苯磺酰基，再脱除其余保护基团，经乙醚 重结晶得到目标产物，所述具有生物活性的小分子 yNA 的分子结构式为：

。

2.根据权利要求 1 所述的一种具有生物活性的小分子 yNA 的制备方法， 其特征在于，步骤（2）中 Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯 与三氟乙酸反应得到 Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯；所述 α-(叔丁氧羰 基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与三氟乙酸的摩尔比为 1:10，反应温度为 室温。

3.根据权利要求 2 所述的一种具有生物活性的小分子 yNA 的制备方法， 其特征在于，所述 Nα-(叔丁氧羰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯溶于超 干二氯甲烷中。

4.根据权利要求 1 所述的一种具有生物活性的小分子 yNA 的制备方法， 其特征在于，步骤（3）中 Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯和 2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯在碳酸钾存在的条件下反应；Nτ-对甲苯磺酰基-L-组 氨酸叔丁酯、 2,2,5,7,8- 五甲基苯并二氢吡喃-6- 磺酰氯和碳酸钾的摩尔比为 1:1.5:3，反应温度为 0℃。

5.根据权利要求 4 所述的一种具有生物活性的小分子 yNA 的制备方法， 其特征在于，所述步骤（3）为将 Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯溶于乙腈 中，加入碳酸钾，移入冰水浴，加入 2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯的 乙腈溶液，搅拌、加水淬灭、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗、干燥、浓缩、柱 层析分离得到 Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基

-L-组氨酸叔丁酯。

6.根据权利要求 1 所述的一种具有生物活性的小分子 yNA 的制备方法， 其特征在于，步骤（4）中 Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对 甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯与碘代物(S)-2–(((苄氧基)羰基)氨基)-4-碘代丁酸 叔丁酯在碳酸铯存在的条件下发生偶联反应，其中 Nα-(2,2,5,7,8-五甲基苯并二 氢吡喃-6-磺酰基)-Nτ-对甲苯磺酰基-L-组氨酸叔丁酯、(S)-2–(((苄氧基)羰基)氨 基)-4-碘代丁酸叔丁酯、碳酸铯的摩尔比为 1:1:1.5，反应温度为 55℃。