[发明专利]一种非那雄胺手性杂质（5β-非那雄胺）合成及纯化方法

说明书

本发明公开了一种非那雄胺手性杂质（5β‑非那雄胺）合成及纯化方法，采用双酰胺化物(式1)为原料经过催化加氢、精制、脱氢及纯化得到目标产物式3，合成路线为：本发明的5β‑非那雄胺是非那雄胺生产过程中不可避免的手性杂质，它的分离纯化对于非那雄胺的杂质分析具有重要意义，为非那雄胺原药的质量研究提供了极大的方便。

技术领域

本发明属于甾体药物化学合成领域，具体涉及一种非那雄胺手性杂质5β-非那雄胺的制备方法。

背景技术

非那雄胺，化学名为Finasteride，分子式C₂₃H₃₆N₂O，分子量 372.54，CAS登记号98319-26-7，其结构式如下所示。

非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-II型5α还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生或称作前列腺肥大取决于前列腺内睾酮向二氢睾丸酮的转化。本药能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力。非那雄胺属于5α还原酶抑制剂，其是通过其激素作用机制，即抑制睾酮转化成双氢睾酮(DHT)，使前列腺体积缩小而改善症状、增加尿流速率、预防良性前列腺增生(BPH) 进展。

在该药物的原料药工艺开发中，常常采用双酰胺化物为起始物的合成路线，路线如下所示的：

我们在研究中发现，利用此路线制备的非那雄胺产物中存在一个手性杂质，5β-非那雄胺，其结构式见如下：

其生成量在0.1％左右，并且很难通过常规原药杂质分离纯化的办法得到纯净的对照品。通过文献检索，对该杂质的合成方法未见报道。因此，本发明开发了以双酰胺化物为起始原料的非那雄胺手性杂质合成方法。

发明内容

本发明的目的是：现有技术中非那雄胺手性杂质5β-非那雄胺合成方法没有相关报道，为了解决上述技术问题，本发明开发了非那雄胺手性杂质合成方法。

本发明提供的方案是：以双酰胺化物为起始原料制备5β-非那雄胺的方法，包括如下步骤：

(1)催化氢化：将双酰胺化物式1、钯碳、磺酸催化剂和冰醋酸通入氢气反应，得氢化物式2A和氢化物式2B，

具体步骤为：氮气保护下，将双酰胺化物(式1)、钯碳、磺酸催化剂和冰醋酸加热至40～80℃，通入氢气，继续反应6～12h，氮气终止反应，趁热滤除钯碳，滤液减压浓缩得氢化物(式2A和式2B)，反应式为；

在已报道的非那雄胺合成路线中，氢化反应中5β-手性氢化物 (式2B)的生成量在5％左右，含量较低，很难通过重结晶等常规分离手段得到纯度较高的5β-手性氢化物(式2B)。本案发现催化剂的用量对于5β-手性氢化物的含量有着重要作用，随后加入不同比例的磺酸类催化剂，对催化氢化反应进行优化，如下表，结果显示，使用磺酸类催化剂之后，目标化合物5β-手性氢化物可以由5％最高提高到30％左右。

(2)精制：氢化物在20倍体积溶剂A中搅拌溶清后，依次用碳酸钠溶液、水洗涤，收集有机相减压浓缩至糊状；加入10倍体积溶剂B，继续浓缩至3～6倍体积，于-5℃～5℃冷却1～4h，第一次抽滤；得到母液浓缩至0.5～1倍体积，于5～15℃冷却1～4h，二次抽滤，滤饼为5β-手性氢化物(式2B)，其过程为：

不同溶剂对5β-手性氢化物(式2B)的富集效果影响明显，如下表所示：