[发明专利]一种非那雄胺手性杂质（5β-非那雄胺）合成及纯化方法

权利要求书

1.一种非那雄胺手性杂质5β-非那雄胺的制备方法，其结构为式3化合物，其特征包括如下步骤：

(1)催化氢化：将双酰胺化物式1、钯碳、磺酸催化剂和冰醋酸通入氢气反应，得氢化物式2A和氢化物式2B，反应式为：

所述磺酸催化剂是对甲苯磺酸或甲磺酸；

所述双酰胺化物、冰醋酸、磺酸催化剂、钯碳的质量比为1:5:0.05:0.25～1:10:0.5:0.5；

具体为：氮气保护下，将双酰胺化物式1、钯碳、磺酸催化剂和冰醋酸加热至40～80℃，通入氢气，继续反应6～12h，氮气终止反应，趁热滤除钯碳，滤液减压浓缩得氢化物式2A和氢化物式2B；

(2)精制：氢化物在20倍体积溶剂A中搅拌溶清后，依次用碳酸钠溶液、水洗涤，收集有机相减压浓缩至糊状；加入10倍体积溶剂B，继续浓缩至3～6倍体积，于-5℃～5℃冷却1～4h，第一次抽滤；得到母液浓缩至0.5～1倍体积，于5～15℃冷却1～4h，二次抽滤，滤饼为5β-手性氢化物式2B，

所述溶剂A为二氯甲烷或三氯甲烷中的一种，溶剂B选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种；

(3)脱氢反应：将5β-手性氢化物溶于有机溶剂中，氮气保护下加入DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)和BSTFA(N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺)反应，得5β-非那雄胺式3粗品，反应式为：

2.根据权利要求1所述5β-非那雄胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述钯碳的有效含量为5％～10％。

3.根据权利要求1所述5β-非那雄胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)具体为：将5β-手性氢化物溶于二氧六环中，氮气保护下加入DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)、BSTFA(N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺)，于110℃反应8h，反应结束后，降至室温，亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，加入甲苯萃取，所得甲苯层依次用碳酸钠溶液、亚硫酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤；收集甲苯层，加入活性炭、无水硫酸钠，加热回流1小时，过滤，滤液减压浓缩至少量；加入溶剂C，继续浓缩至少量；再加入溶剂C，继续浓缩至约5倍体积；冷却、抽滤，干燥得5β-非那雄胺式3粗品，所述溶剂C为乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种。

4.根据权利要求1所述5β-非那雄胺的制备方法，其特征在于，还包括步骤(4)的纯化步骤，具体为：将5β-非那雄胺粗品，加入100倍体积的溶剂D，加热回流溶清，浓缩至约20倍体积，于-5℃～5℃冷却1～4h，过滤，滤饼减压烘干，得到5β-非那雄胺精品，所述溶剂D为乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种。