[发明专利]一种托法替布的有关物质及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种托法替布的有关物质及其制备方法和应用，该物质的系统命名为：N,N’‑二乙酰{(3R,4R)‑4‑甲基‑3‑[甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基]哌啶‑1‑基}亚胺。该杂质在缩合反应过程中生成水平较低，但由于该杂质与托法替布的主要官能基团一致，在后续成盐、精制过程中的清除效果有限，对托法替布原料药及制剂成品的质量影响较大。通过检测该杂质的存在，可以有效确定托法替布原料及制剂的质量。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种托法替布(化学名称：3-{(3R,4R)-4-甲基 -3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈)的有关物质及其制备方法和应用。

背景技术

托法替布(Tofacitinib，药用其枸橼酸盐，商品名：Xeljanz)是由美国辉瑞制药开发的新型口服JAK3抑制剂，于2012年11月获得FDA批准上市，该药物可用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。

在托法替布的合成过程中，哌啶环上的N-腈乙酰化反应是必不可少的步骤。考虑到实际生产中的效率和成本控制，目前多采用先制得其中间体TF-M7(化学名称：(3R,4R)-4-甲基 -3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶)再进行哌啶环上N-腈乙酰化反应的策略。现有托法替布合成工艺的公开报道主要如下：

方法一(US6627754，CN1409712C)

该路线以苄基保护的4-甲基-哌啶-3-酮为起始原料，先经酮的还原氨化反应上甲胺基，然后经N-烷基化、氢解脱苄基、哌啶N-腈乙酰化后进行拆分得到托法替布。

方法二(WO2007012953，CN101233138A)

该路线以3-胺基-4-甲基吡啶为原料，经4步反应+1次拆分得到苄基保护的取代哌啶片段，然后经N-烷基化、氢解脱苄基、哌啶N-腈乙酰化后得到托法替布。

另有多篇公开报道(CN1195755C、CN106146517A、CN105440039A、CN101233138A、Chem Med Chem,2014:9(11),2516-2527、Tetrahedron Letters,2013:54(37),5096-5098、Journal of Medicinal Chemistry,2010:53(24),8468-8484)亦采用该合成策略以托法替布中间体TF-M7 为起始原料或关键中间体与腈乙酸经过缩合反应制得托法替布。

综合上述公开报道可知，中间体TF-M7和腈乙酸或腈乙酰氯(生产上主要以腈乙酸为原料经氯化后制得)是构成托法替布生产工艺的重要原料，因此中间体TF-M7和腈乙酸的质量将极大地影响着托法替布原料及制剂的质量。

药学研究工作者对托法替布的杂质情况进行了系统研究，如：

Wu X,Zeng X F,Wang L,et al.Identification of related substances intofacitinib citrate by LC-MS techniques for synthetic process optimization[J].Journal of pharmaceutical and biomedical analysis,2017,143:17-25.采用特定的LC-MS方法，对托法替布的工艺杂质及降解杂质(采用酸碱水解、氧化、强光照、高温高湿等破坏条件)进行分离、鉴别和表征，并通过TOF-MS 鉴定出5种工艺杂质和6种降解杂质，其中的3种通过进一步定向合成手段进行了验证。