[发明专利]苯丁酸氮芥-聚多巴胺前药纳米粒子的抗肿瘤应用

说明书

本发明涉及苯丁酸氮芥‑聚多巴胺前药纳米粒子的抗肿瘤应用，具体是基于苯丁酸氮芥‑聚多巴胺前药纳米粒子的温和光热疗‑化疗联合肿瘤无痕治疗技术。与现有技术相比，本发明的纳米粒子在抗肿瘤效应中可以实现时空操纵，达到精确定位的肿瘤消融，并且通过增强渗透和滞留效应(EPR)可以实现前药纳米粒子被动靶向作用到肿瘤部位；通过温和的光热效应可以增强肿瘤血管的扩张和细胞膜渗透性，有效地促进纳米粒子在肿瘤中的积累和渗透、以及肿瘤细胞的内吞；光热疗可以诱导抗肿瘤免疫，进一步提高化疗效果，从而在光热疗‑化疗联合治疗中产生协同抗肿瘤作用。本发明为精准癌症治疗开辟一条新的路径，具有潜在的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种苯丁酸氮芥-聚多巴胺前药纳米粒子的抗肿瘤应用。

背景技术

癌症是严重危及人类生存和社会发展的重大疾病。虽然光热疗法和光热疗-化疗协同治疗法已经实现了固态肿瘤的完全消融，但它们通常是在高强度和高剂量的近红外光照射下温度达到50℃以上实现的，因而肿瘤部位往往会出现严重的伤疤，以及皮肤灼烧，甚至周围正常组织的损伤等现象。更糟糕的是，治疗部位残留的肿瘤细胞往往不能完全根除，导致肿瘤的复发和转移。这些缺陷阻碍光热疗法及其光热疗-化疗联合治疗法向临床应用，实现肿瘤的无痕消融且不再复发仍然具有很大的挑战性。因此，通过调节温和光热疗和高效化疗间的平衡，制备一种高载药量的近红外吸收性聚合物前药纳米粒子，开发基于该前药纳米粒子的肿瘤无痕治疗技术，即温和光热疗-化疗联合治疗技术，具有重要的临床应用前景，为解决上述问题提供了切实有效途径。

文献检索发现，Zhuang Liu等人在题目<1D Coordination Polymer Nanofibersfor Low-Temperature Photothermal Therapy>(用于低温光热疗法的1D配位聚合物纳米纤维)论文中(Yu Yang,Wenjun Zhu,Ziliang Dong,Yu Chao,Lai Xu,*Meiwan Chen,*andZhuang Liu*，Adv.Mater.2017,29,1703588)报道了关于藤黄酸和吲哚菁共同装载的配位聚合物纳米纤维在808nm近红外激光照射下(光强0.3W/cm2，光照时间20分钟)诱导的肿瘤细胞凋亡的研究。虽然肿瘤部位没有出现严重的伤疤，但是该纳米纤维在光热治疗中不能完全消融所有固态肿瘤，其中只有2/5肿瘤在14天内完全根除，不能满足临床肿瘤根治的要求；而且只局限于单一光热疗体系，并没有化疗与光热疗一体化的协同性能研究。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种基于苯丁酸氮芥-聚多巴胺前药纳米粒子的抗肿瘤应用，具体是温和光热疗-化疗联合无痕治疗肿瘤的方法，以解决原有技术中在高强度和高剂量的近红外光照射下诱导肿瘤部位温度过高，肿瘤部位会出现严重的伤疤，皮肤灼烧和周围正常组织的损伤，以及肿瘤的复发和转移等临床应用难题。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明首先提供一种苯丁酸氮芥-聚多巴胺前药纳米粒子，所述纳米粒子结构式如下：

其中，n、m、o均为正整数，n、m、o相同或不相同。

本发明进一步提供具有上述结构的苯丁酸氮芥-聚多巴胺前药纳米粒子的合成方法：首先合成苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物，然后以合成的苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物分子为原料，与多巴胺盐酸盐在碱性条件下，在蒸馏水与三羟甲基氨基甲烷的混合溶剂中，反应，透析，得到苯丁酸氮芥-聚多巴胺前药纳米粒子。

苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物的合成方法，包括以下步骤：

步骤一，3,4-二羟基苯基丙酸与三氯化磷反应，制备2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸；