[发明专利]多索茶碱的合成方法

说明书

本发明公开了一种多索茶碱的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法包括：于非质子性溶剂中在碱和相转移催化剂的作用下，茶碱与氯乙醛缩乙二醇在60‑110℃条件下反应合成多索茶碱；其中，所述茶碱、氯乙醛缩乙二醇和碱的摩尔比为1：1‑2：1‑3，相转移催化剂的用量为茶碱的摩尔量的3‑5%，相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁级溴化铵和四丁级氟化铵中的一种或多种。本发明提供了一种多索茶碱新合成方法，该方法反应时间短，仅需3‑6小时；反应温度低，比常规方法低20‑30℃；收率高，比常规方法高10%以上；有利于该药品的工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种多索茶碱的合成方法，该方法的收率可达85%以上。

背景技术

多索茶碱（Doxofylline）是1,3-二甲基-7-（1,3-二氧环戊基-2-基）甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。多索茶碱是一种扩张支气管的新药，于1988年在意大利上市，药品名为Anismar。多索茶碱的安全性要高于茶碱，是一种替代茶碱类药物的新一代甲基嘌呤衍生物。多索茶碱在临床上用于支气管哮喘，慢性阻塞性肺疾病及其他支气管痉挛引起的呼吸困难等疾病的治疗，其作用机制为通过抑制多种炎症介质，细胞因子的释放，控制呼吸道慢性炎症的发展。抑制呼吸道平滑肌细胞内磷酸二酯酶激活蛋白酶A及G，从而减低细胞内钙离子的浓度和呼吸道张力。此外，多索茶碱松弛支气管平滑肌作用是氨茶碱的10倍以上，而且起效快，药效时间长。

目前，国内外关于多索茶碱合成方法的报道有很多：

1，美国专利US4187308以茶碱乙醛为原料，与乙二醇在对甲苯磺酸的催化作用下，以苯为溶剂回流制备多索茶碱，收率达到59.5%，但由于溶剂苯的毒性太大。

2，中国专利CN1044810采用茶碱与卤代乙醛缩乙二醇在DMF中，用碱作为酸吸收剂，一步反应制备多索茶碱，收率为75%。

3，中国专利CN1133842用茶碱在水或有机溶剂存在下，与碱反应制得茶碱盐，再与卤代乙醛缩乙二醇缩合制备多索茶碱，产率为75%。

4，刘红霞等采用乙酸乙烯酯经溴化醇解得到溴代乙醛甲缩醛，再与乙二醇反应制得侧链溴代乙醛缩乙二醇，然后再与茶碱缩合制备多索茶碱的方法，该方法已经达到中试水平，并提出在该工艺中对产品收率影响较大的因素是溶剂DMF的含水量，需使用国外进口的溶剂，该工艺原料不易得，成本较高。

发明内容

为了解决上述现有技术方法存在的问题，本发明提供了一种多索茶碱新合成方法，该方法反应时间短、反应温度低、收率高，有利于该药品的工业化生产。所述方案如下：

本发明提供了一种多索茶碱的合成方法，该方法包括：于非质子性溶剂中在碱和相转移催化剂的作用下，茶碱（化合物1）与氯乙醛缩乙二醇（化合物2）反应合成多索茶碱（化合物3），反应方程式如下：

其中，反应温度为60-110℃（或回流），相转移催化剂的用量为茶碱的摩尔量的3-5%，相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁级溴化铵和四丁级氟化铵中的一种或多种。

其中，本发明实施例中的茶碱与碱的摩尔比为1：1-3，优选为1：1.2-2.0。

其中，本发明实施例中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾等中的一种或多种。

其中，本发明实施例中的茶碱与氯乙醛缩乙二醇的摩尔比为1：1-2，优选为1:1.2-1.6。

其中，本发明实施例中的非质子性溶剂选自丙酮、DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈等中的一种或多种，优选为丙酮或DMF。

其中，本发明实施例中的反应时间为3-6h。