[发明专利]一种EGFR激酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种式（Ⅰ）所示EGFR激酶抑制剂化合物，式中环A、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和m如说明书所定义。本发明还涉及所述激酶抑制剂化合物盐、制备方法、药物组合物及其在治疗由EGFR介导的疾病特别是癌症方面的应用。

技术领域

本发明涉及一种选择性抑制突变形态的表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂及其制备方法，包含所述激酶抑制剂及其药物组合物，以及所述激酶抑制剂在治疗由某些突变形态的EGFR介导的疾病以及制备用于治疗由某些突变形态的EGFR介导的疾病的药物方面的应用。

背景技术

表皮生长因子受体（EGFR）属于蛋白酪氨酸激酶（PTK）家族，由EGFR（Erb-B1）、Erb-B2（HER-2/neu）、Erb-B3和Erb-B4组成，被确认为是在细胞生长和增值过程中至关重要的驱动因素。EGFR的过度表达和突变已被明确证实将导致不可控的细胞生长，与大部分癌症疾病进程有关，如肺癌、结肠癌、乳腺癌等。

作为潜在的抗癌治疗药物的特异性PTK抑制剂备受关注。第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）包括吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）和拉帕替尼（Lapatinib），对EGFR野生型和激活型突变（例如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变）均有抑制作用，分别用于非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌的治疗。然而，患者在接受治疗后产生耐药而导致肿瘤产生继发性生长，使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制。研究表明，50%的吉非替尼、埃罗替尼治疗后耐药性的产生与EGFR 790号位的苏氨酸置换为蛋氨酸（T790M）发生二次突变相关（Pao W.等，Plos Med.，2:1-11,2005）。

与第一代EGFR-TKI相比，第二代EGFR-TKI如阿法替尼(Afatinib)和达克替尼（dacomitinib）具有非常突出的优点，它们可以通过麦克尔加成反应不可逆的与EGFR上半胱氨酸残基（Cys797）共价结合，使EGFR抑制剂与ATP结合位点扩大，从而在一定程度上克服T790M突变引起的耐药性（Li D等，Oncogene，27:4702-4711,2008）。然而Cys797存在于所有形式的EGFR中，因此第二代EGFR-TKI，不仅对激活性突变和耐药型突变的EGFR有活性，而且对野生型的EGFR也具有活性，从而导致皮疹、腹泻、恶心、厌食，虚弱无力等毒副作用(Curr.Med .Chem .2006 ,13 ,3483-3492)，最终限制了其临床给药剂量及有效血药浓度，在克服T790M耐药突变方面未能取得令人瞩目的效果。

第三代EGFR-TKI如：AZD9291,CO-1686和HM61713,它们是一类具有特异选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，相较于第一代、第二代EGFR-TKI而言，它们对激活性突变和耐药型突变的EGFR有较强抑制活性，而对野生型EGFR抑制作用较弱。它们在T790M阳性肿瘤中有高效，但他们仍然存在一定的毒性，像依然会产生腹泻，皮疹，恶心甚至高血糖等临床副作用((J Clin Oncol 2014；32:abstr 8009；J Clin Oncol 2014；32:abstr 8010)。很显然，一个具有更高活性和低毒性的化合物会带来更大好处。

阿斯利康AZD9291是一种口服的小分子第三代表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂，AZD9291针对耐药突变T790M和敏感突变位点(19Del和L858R)的特异性结合能力较强，因此对于一线TKI治疗后耐药的非小细胞肺癌患者具有很好的治疗效果，但由于其对EGFR野生型也有一定的抑制，因此临床上会产生腹泻、皮疹等副作用，

（AZD9291）。